卒中后癫痫：初级预防研究

中风治疗的进步导致中风死亡率显着降低，但是，中风幸存者的发病率显着增加。 在发病率中，癫痫发作和癫痫并不少见，中风后癫痫已被确定为中风幸存者的重要临床问题。 正如我们所知，中风是老年人癫痫最常见的原因，对于 65 岁以上的患者，中风后癫痫占新发癫痫发作的 30-50%（Tanaka 和 Ihara，2017 年）。 早期癫痫发作（发生在中风的前 1-2 周内）的发生率在 2.4-5.4% 之间，而中风后晚期癫痫发作（癫痫发作晚于中风 14 天）的风险约为 7-18%（Shetty ，2013 年；田中和伊原，2017 年）。 卒中的严重程度、病理变化的部位和类型、遗传因素以及损伤前和损伤后暴露于暴露组等非遗传因素可以将缺血性卒中患者分为不同的易感性(Pitkanen et al., 2016)和标准化患癫痫病的发病率在第一年最高。 我们之前的研究还记录了卒中就诊期间和住院期间的癫痫发作会使总体发病率和死亡率恶化（Huang 等人，2014 年），这表明在急性缺血性卒中的癫痫发作护理中意识的重要性。 此外，研究表明，较高的美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分、较年轻的皮质受累、中枢神经系统 (CNS) 发病率与较高的卒中后癫痫风险相关（Tanaka 和 Ihara，2017 年）。

卒中后癫痫发作的发生将导致长期预后不良和死亡率增加(Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001)，并且卒中后癫痫复发率高(Tanaka et al. , 2017)，这可能会导致中风幸存者的焦虑和生活质量下降。 由于目前的治疗仅侧重于抗癫痫发作/抗惊厥，基于我们对癫痫发生的理解，我们旨在开发一种针对急性严重中风患者的潜在预防性治疗，以防止癫痫发作和癫痫的晚期发生。

癫痫发生的过程通常被认为分三个阶段发生：首先是突发性损伤或事件的发生；第二，一个“潜伏期”，在此期间，由先前的损伤引起的运动变化将以前正常的大脑转变为癫痫大脑；第三，慢性癫痫症。 正是在潜伏期，获得性癫痫发生的过程被认为是合并的，并且正是在这个过程中的这一点上，可以使用干预措施来预防癫痫的后续发展（Goldberg 和 Coulter，2013 年；Kikuyama 等人， 2017）。 我们之前已经在毛果芸香碱诱导的动物模型中研究了可能具有抗癫痫发生潜力的药物，支持抗癫痫发生的概念，在脑损伤后立即给予干预（Lai 等人，2018 年，Hung 等人。 , 2019).

具有抗癫痫发生潜力的潜在药物 根据我们的临床经验和实验室研究（Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019），我们注意到两种具有潜在抗癫痫作用的新型 AED的抗癫痫发生。 LEV 是一种当前的标准 AED，具有独特的突触小泡调节机制，已被证明具有改善癫痫发生的潜力（Itoh 等人，2016 年；Kikuyama 等人，2017 年）。 突触小泡 2A (SV2A) 被认为在突触小泡循环和神经递质排泄到突触间隙中起重要作用，因为缺乏 SV2A 的小鼠无法生长，出现严重癫痫发作，并在 3 周内死亡（Crowder 等人，1999） . 在 LEV 及其类似物对 SV2A 的亲和力与它们在小鼠听源性癫痫模型中的抗癫痫保护作用之间存在明显的相关性（Lynch 等人，2004 年）。 此外，LEV 治疗的成年雄性 Node 癫痫大鼠前额叶皮质 Bax/Bcl-2 mRNA 表达比值显着高于对照组，但海马 Bax/Bcl-2 mRNA 表达比值没有变化，提示LEV 获得性抗癫痫发生的机制可能类似于青春期特发性全身性癫痫的自发恢复（Kikuyama 等，2017）。 我们早期的研究表明它具有广泛的调节神经元兴奋性（Huang 等人，2009 年）。 它不通过 P-450 肝细胞色素系统代谢，也没有临床相关的药物相互作用（Rosati 等人，2010 年）。 根据临床研究中的安全性和有效性概况，它还被建议作为对抗中风后癫痫发作的首选药物（Belcastro 等人，2008 年）。 因此，在急性大卒中患者的一级预防中可能值得研究。

吡仑帕奈 (PER) 是目前的标准抗癫痫药，具有独特的选择性非竞争性拮抗 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) 型受体的机制，也已证明其疗效在治疗广谱癫痫发作方面具有良好的耐受性（Tyrlikova 等人，2008 年）。 基于其阻断谷氨酸兴奋性毒性，PER 理论上能够调节癫痫发生，并且已证明其在改善癫痫发生方面的潜力（Mohammad 等人，2019 年；Dupuis 等人，2017 年）。 正如我们所知，由于 AMPA 受体参与发作发生和癫痫发生，它已成为治疗靶点。 GluA2 亚基在钙渗透性中起作用。 因此，AMPA 受体介导的钙信号增加会影响大脑的兴奋性。 最近的报告表明，吡仑帕奈可以阻断可渗透的 AMPA 受体中的钙渗透和钙（Barygin 等人，2016）。 我们最近对 PER 药理学的研究还首次表明，它可以抑制电压门控钠通道，表明其在调节神经元兴奋性方面具有广谱特性（Lai 等人，2019 年）。 因此，评估急性大卒中患者早期给予 PER 作为预防性治疗是否会阻碍癫痫发生和卒中后癫痫的发展可能是合理的。

我们研究的目的 我们旨在调查早期给予具有潜在抗癫痫发生作用的 AED 是否可以预防卒中后癫痫的发展（一级预防）。

参考：

1. 巴里金 OI。 大鼠脑神经元中吡仑帕奈对钙可渗透和钙不可渗透 AMPA 受体的抑制作用。 神经科学快报 2016；633：146-151。
2. Belcastro V、Costa C、Galletti F、Autuori A、Pierguidi L、Pisani F、Calabresi P、Parnetti L. Levetiracetam 治疗新诊断的迟发性卒中后癫痫发作：一项前瞻性观察研究。 癫痫研究 2008；82：223-6。
3. Bladin CF、Alexandrov AV、Bellavance A、Bornstein N、Chambers B、Cote R、Lebrun L、Pirisi A、Norris JW。 中风后癫痫发作：一项前瞻性多中心研究。 Arch Neurol 2000;57:e1617-22。
4. 克劳德 KM、冈瑟 JM、琼斯 TA 等。 缺乏突触小泡蛋白 2A (SV2A) 的小鼠神经传递异常。 Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73。
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. perampanel 在成熟和未成熟大鼠中的抗发作和抗癫痫特性。 癫痫症 2017；58：1985-92。
6. Goldberg E, Coulter D. 癫痫发生机制：神经回路功能障碍的趋同。 Nat Rev Neurosci。 2013；14：337-49。
7. 黄 CW，程 JT，蔡 JJ，吴 SN，黄 CC。 糖尿病高血糖会加重癫痫发作和癫痫持续状态引起的海马损伤。 Neurotox Res 2009;15:71-81。
8. 黄 CW，蔡 JJ，黄 CC，吴 SN。 左乙拉西坦抑制延迟整流钾电流（Kv3.1）机制的实验和模拟研究： 有助于激发动作电位。 J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47。
9. Huang CW，Lai MC，Cheng JT，Tsai JJ，Huang CC，Wu SN。 普瑞巴林可减轻糖尿病患者的兴奋性毒性。 公共科学图书馆一号 2013；8：e65154-60。
10. Huang CW、Saposnik G、Fang J、Steven DA、Burneo JG。 癫痫发作对中风结果的影响：一项大型多中心研究。 神经病学 2014；82：768-76。
11. 洪 TY、楚 FL、吴 DC、吴 SN、黄 CW。 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 在癫痫发作和神经元兴奋性毒性中的保护作用。 Mol Neurobiol 2019；56：5497-506。
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. 血清脂质水平的临床特征和变化脑梗死后的癫痫患者。 J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9。
13. Itoh K、Ishihara Y、Komori R. Levetiracetam 治疗影响与癫痫持续状态后小鼠癫痫发生急性期的血管生成和炎症反应相关的血脑屏障衰竭。 脑研究 2016；1652：1-13。
14. Kikuyama H、Hanaoka T、Kanazawa T、Yoshida Y、Mizuno T、Toyoda H、Yoneda H。 左乙拉西坦治疗抗癫痫发生的机制与青春期特发性全面性癫痫的自发恢复相似。 精神病学调查 2017；14：844-50。
15. Labovitz DL、Hauser WA、Sacco RL。 第一次中风后早期癫痫发作和癫痫持续状态的患病率和预测因子。 神经病学 2001；57：200-6。
16. Lai MC、Hung TY、Lin KM、Sung PS、Wu SJ、Yang CS、Wu YJ、Jsai JJ、Wu SN、Huang CW。 焦亚硫酸钠：对离子电流和兴奋性毒性的影响。 Neurotox Res 2018；34：1-15。
17. Lai MC、Lin KM、Yeh PS、Wu SN、Huang CW。 免疫调节剂-醋酸格拉替雷对癫痫发生和癫痫发作的新作用。 细胞生理学生物化学 2018；50：150-68。
18. 赖 MC、曾 RC、黄 CW、吴 SN。 AMPA 受体拮抗剂吡仑帕奈对电压门控钠和 M 型钾电流的新型直接调节作用。 生物分子 2019；9 pii：E638。
19. 林奇 BA、Lambeng N、Nocka K 等。 突触小泡蛋白 SV2A 是抗癫痫药物左乙拉西坦的结合位点。 Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6。
20. Mohammad H、Sekar S、Wei Z、Moien-Afshari F、Taghibiglou C. 吡仑帕奈而非金刚烷胺可预防癫痫持续状态的毛果芸香碱大鼠模型中的行为改变和癫痫发生。 Mol Neurobiol 2019；56：2508-23。
21. Morgenstern LB、Hemphill JC 3rd、Anderson C、Becker K、Broderick JP、Connolly ES Jr、Greenberg SM、Huang JN、Macdonald RL、Messe SR、Mitchell PH、Selim M、Tamargo RJ。 自发性脑出血管理指南。 美国心脏协会/美国中风协会的医疗保健专业人员指南。 中风。 2010；41：2108-29。
22. Pitkanen A、Schwartzkroin PA、Moshe SM。 癫痫发作和癫痫模型。 伯灵顿：爱思唯尔学术出版社。 2006.
23. Pitkanen A、Roivainen R、Lukasiuk K. 缺血性中风后癫痫的发展。 柳叶刀 Neurol 2016；15：185-97。
24. Rosati A、Buttolo L、Stefini R. 左乙拉西坦对神经胶质瘤患者的疗效和安全性。 Arch Neurol 2010；67：343-6。
25. Shetty A. 左乙拉西坦作为抗癫痫持续状态、创伤性脑损伤和中风的神经保护药物的前景。 前神经 2013；4：1-6。
26. Tanaka T, Ihara M. 中风后癫痫。 Neurochem Int 2017；107：219-28。
27. Tyrlikova I、Brazdil M、Rektor I、Tyrlik M. Perampanel 作为局灶性癫痫发作、局灶性至双侧强直阵挛性癫痫发作的单一疗法和辅助疗法，以及全身性强直阵挛性癫痫发作的辅助疗法。 专家 Rev Neurother 2018；18：1-12。