Epilepsie po mrtvici: studie primární profylaxe

Pokrok v léčbě cévní mozkové příhody vedl k dramatickému snížení úmrtnosti na cévní mozkovou příhodu, avšak počet pacientů po cévní mozkové příhodě žijících s nemocností se významně zvýšil. Mezi morbiditami nejsou křeče a epilepsie neobvyklé a epilepsie po cévní mozkové příhodě byla identifikována jako významný klinický problém u pacientů, kteří přežili cévní mozkovou příhodu. Jak víme, cévní mozková příhoda je nejčastější příčinou epilepsie u starších dospělých a u pacientů ve věku nad 65 let představuje epilepsie po mozkové příhodě 30–50 % nově vzniklých záchvatů (Tanaka a Ihara, 2017). Incidence časných záchvatů (objevujících se během prvních 1-2 týdnů po cévní mozkové příhodě) se pohybuje mezi 2,4-5,4 % a riziko pozdních záchvatů po cévní mozkové příhodě (k záchvatům dochází později než 14 dní po cévní mozkové příhodě) je kolem 7-18 % (Shetty , 2013; Tanaka a Ihara, 2017). Závažnost cévní mozkové příhody, lokalizace a typ patologických změn, genetické faktory a předúrazová a poúrazová expozice negenetickým faktorům, jako je exposom, mohou rozdělit pacienty s ischemickou cévní mozkovou příhodou na různou vnímavost (Pitkanen et al., 2016) a standardizované míra nemocnosti na rozvoj epilepsie je nejvyšší během prvního roku. Naše předchozí studie také dokumentovala, že záchvaty během prezentace iktu a během hospitalizace by zhoršily celkovou morbiditu a mortalitu (Huang et al., 2014), což naznačuje důležitost informovanosti v péči o záchvaty u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Kromě toho studie prokázaly vyšší skóre National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), postižení kortikální kůry mladší věk a nemocnosti centrálního nervového systému (CNS) jsou spojeny s vyšším rizikem epilepsie po mrtvici (Tanaka a Ihara, 2017).

Výskyt epileptického záchvatu po mozkové příhodě by vedl k dlouhodobé špatné prognóze a zvýšené úmrtnosti (Bladin a kol., 2000; Labovitz a kol., 2001) a epilepsie po mozkové příhodě má vysokou míru recidivy (Tanaka a kol. , 2017), což by mohlo vést k úzkosti a zhoršení kvality života u pacientů po cévní mozkové příhodě. Vzhledem k tomu, že současná léčba se zaměřuje pouze na anti-záchvaty/antikonvulze, na základě našeho chápání epileptogeneze se snažíme vyvinout potenciální profylaktickou léčbu u pacientů s akutní těžkou cévní mozkovou příhodou, abychom zabránili pozdnímu výskytu záchvatů a epilepsie.

Klasicky se předpokládá, že proces epileptogeneze probíhá ve třech fázích: za prvé výskyt vyvolávajícího poranění nebo události; za druhé, „latentní“ období, během kterého změny uvedené do pohybu předchozím zraněním přeměňují dříve normální mozek na mozek epileptický; a za třetí, chronická, prokázaná epilepsie. Předpokládá se, že během latentního období se proces získané epileptogeneze spojuje, a právě v tomto bodě procesu by mohly být použity intervence k zabránění následnému rozvoji epilepsie (Goldberg a Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Již dříve jsme provedli výzkumy léků, které by mohly mít potenciál antiepiptogeneze na zvířecích modelech indukovaných pilokarpinem, čímž jsme podpořili koncepci antiepiptogeneze, která poskytuje zásah bezprostředně po urážce mozku (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potenciální léky s potenciálem antiepiptogeneze Na základě našich klinických zkušeností a laboratorních výzkumů (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) jsme zaznamenali dvě novější AED s potenciálem antiepiptogeneze. LEV, současná standardní AED s odlišným mechanismem modulace synaptických váčků, prokázal svůj potenciál při zlepšování epileptogeneze (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Má se za to, že synaptický váček 2A (SV2A) hraje důležitou roli při recyklaci synaptických váčků a vylučování neurotransmiterů do synaptické štěrbiny, protože myši postrádající SV2A nedokázaly růst, prodělaly těžké záchvaty a zemřely do 3 týdnů (Crowder et al., 1999). . Byla pozorována jasná korelace mezi afinitou LEV a jeho analogů k SV2A a účinností jejich ochrany proti záchvatům u myšího audiogenního modelu epilepsie (Lynch et al., 2004). Kromě toho dospělí samci epileptických krys Node léčeni LEV vykazovali významné zvýšení poměru exprese Bax/Bcl-2 mRNA v prefrontálním kortexu než kontrolní skupina, ale žádnou změnu v poměru exprese mRNA Bax/Bcl-2 v hippocampu, což naznačuje mechanismus získané antiepiptogeneze pomocí LEV může být podobný spontánnímu zotavení idiopatické generalizované epilepsie během dospívání (Kikuyama et al., 2017). Naše dřívější studie naznačuje jeho široké spektrum modulace neuronální excitability (Huang et al., 2009). Není metabolizován prostřednictvím jaterního cytochromového systému P-450 a nemá klinicky významné lékové interakce (Rosati et al., 2010). Na základě profilů bezpečnosti a účinnosti v klinických studiích byl také navržen jako lék první volby proti záchvatům po mrtvici (Belcastro et al., 2008). Potenciálně tedy stojí za to prozkoumat primární prevenci u pacientů s akutním závažným iktusem.

Perampanel (PER), současné standardní antiepileptikum s odlišným mechanismem selektivního nekompetitivního antagonisty receptorů typu alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové kyseliny (AMPA), byla také prokázána jeho účinnost v léčbě širokospektrých epileptických záchvatů s dobrým profilem snášenlivosti (Týrlíková et al., 2008). Na základě svého bloku glutamátové excitotoxicity je PER teoreticky schopen modulovat epileptogenezi a byl prokázán jeho potenciál při zmírňování epileptogeneze (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Jak víme, AMPA receptor se stal terapeutickým cílem díky svému zapojení do iktogeneze a epileptogeneze. Podjednotka GluA2 hraje roli v propustnosti vápníku. Zvýšení vápníkové signalizace zprostředkované AMPA receptorem tedy ovlivňuje dráždivost mozku. Nedávná zpráva ukázala, že perampanel může blokovat jak propustné pro vápník, tak pro vápník v permeabilních AMPA receptorech (Barygin et al., 2016). Naše nedávná studie o farmakologii PER také odhalila, že by mohl poprvé inhibovat napěťově řízené sodíkové kanály, což naznačuje jeho širokospektrální vlastnosti při modulaci neuronální excitability (Lai et al., 2019). Je tedy potenciálně oprávněné zhodnotit, zda by včasné podávání PER u pacientů s akutním závažným iktu jako profylaktická terapie mohlo bránit rozvoji epileptogeneze a pozdější epilepsie po mrtvici.

Účel naší studie Naším cílem je zjistit, zda by včasné podávání AED s potenciální antiepiptogenezí mohlo zabránit rozvoji epilepsie po mozkové příhodě (primární prevence).

Reference:

1. Barygin OI. Inhibice AMPA receptorů propustných pro vápník a nepropustných pro vápník pomocí perampanelu v mozkových neuronech potkana. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam u nově diagnostikovaných záchvatů po mrtvici s pozdním nástupem: prospektivní observační studie. Epilepsie Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Záchvaty po cévní mozkové příhodě: prospektivní multicentrická studie. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA a kol. Abnormální neurotransmise u myší bez synaptického vezikulového proteinu 2A (SV2A). Proč Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Anti-iktogenní a antiepileptogenní vlastnosti perampanelu u zralých a nezralých potkanů. Epilepsie 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mechanismy epileptogeneze: konvergence k dysfunkci nervového okruhu. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabetická hyperglykémie zhoršuje záchvaty a poškození hipokampu vyvolané status epilepticus. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Experimentální a simulační studie mechanismů levetiracetamem zprostředkované inhibice draslíkového proudu zpožděného usměrňovače (Kv3.1): Příspěvek k odpálení akčních potenciálů. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabalin zmírňuje excitotoxicitu u diabetu. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Vliv záchvatů na výsledky cévní mozkové příhody: velká multicentrická studie. Neurologie 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Ochranná role receptoru gama aktivovaného peroxisomovým proliferátorem při záchvatech a neuronální excitotoxicitě. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinický profil a změny hladin sérových lipidů u epileptických pacientů po mozkovém infarktu. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Léčba levetiracetamem ovlivňuje selhání hematoencefalické bariéry spojené s angiogenezí a zánětlivými reakcemi v akutní fázi epileptogeneze u post-status epilepticus myší. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Mechanismus antiepileptogeneze při léčbě levetiracetamem je podobný jako u spontánního zotavení idiopatické generalizované epilepsie během dospívání. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalence a prediktory časných záchvatů a status epilepticus po první cévní mozkové příhodě. Neurologie 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Metabisulfit sodný: Účinky na iontové proudy a excitotoxicitu. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Nový účinek imunomodulátoru-glatiramer acetátu na epileptogenezi a epileptické záchvaty. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. Nové přímé modulační účinky perampanelu, antagonisty AMPA receptorů, na napěťově řízené sodíkové a draslíkové proudy typu M. Biomolekuly 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K a kol. Synaptický vezikulární protein SV2A je vazebným místem pro antiepileptikum levetiracetam. Proč Natl Acad Sci USA 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel, ale nikoli Amantadin zabraňuje změnám chování a epileptogenezi v modelu status Epilepticus pilokarpinských krys. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Pokyny pro léčbu spontánního intracerebrálního krvácení. Směrnice pro zdravotníky od American Heart Association/American Stroke Association. Mrtvice. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modely záchvatů a epilepsie. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Vývoj epilepsie po ischemické cévní mozkové příhodě. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Účinnost a bezpečnost levetiracetamu u pacientů s gliomem. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Vyhlídky levetiracetamu jako neuroprotektivního léku proti status epilepticus, traumatickému poranění mozku a mrtvici. Přední Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Epilepsie po mrtvici. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlíková I, Brázdil M, Rektor I, Tyrlík M. Perampanel jako monoterapie a přídatná terapie u fokálních záchvatů, fokálních až bilaterálních tonicko-klonických záchvatů a jako přídatná terapie generalizovaných tonicko-klonických záchvatů. Expert Rev Neurother 2018;18:1-12.