脳卒中後てんかん：一次予防研究

脳卒中治療の進歩により、脳卒中死亡率は劇的に低下しましたが、罹患率を抱えて生きている脳卒中生存者の数は大幅に増加しています。 罹患率の中で、発作とてんかんは珍しくなく、脳卒中後のてんかんは、脳卒中生存者の重大な臨床的問題として特定されています。 私たちが知っているように、脳卒中は高齢者のてんかんの最も一般的な原因であり、65 歳以上の患者では、脳卒中後てんかんが新たに発症した発作の 30 ～ 50% を占めています (Tanaka and Ihara, 2017)。 早期発作 (脳卒中の最初の 1 ～ 2 週間以内に発生する) の発生率は 2.4 ～ 5.4% であり、脳卒中後の後期発作 (発作が脳卒中の 14 日より後に発生する) のリスクは約 7 ～ 18% です (Shetty , 2013; 田中・伊原, 2017)。 脳卒中の重症度、病理学的変化の位置と種類、遺伝的要因、およびエクスポソームなどの非遺伝的要因への損傷前および損傷後の曝露は、虚血性脳卒中の患者をさまざまな感受性に分けることができます（Pitkanen et al。、2016）および標準化されたてんかんを発症する罹患率は、最初の 1 年間が最も高くなります。 私たちの以前の研究では、脳卒中の発症中および入院中の発作が全体的な罹患率と死亡率を悪化させることも記録されており（Huang et al。、2014）、急性虚血性脳卒中の発作ケアにおける意識の重要性を示唆しています。 さらに、国立衛生研究所脳卒中スケール (NIHSS) スコアが高く、若年で皮質が関与し、中枢神経系 (CNS) の罹患率が高いほど、脳卒中後てんかんのリスクが高いことが研究で示されています (Tanaka and Ihara, 2017)。

脳卒中後のてんかん発作の発生は、長期の予後不良と死亡率の増加につながり (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001)、脳卒中後のてんかんは再発率が高い (Tanaka et al. 、2017)、脳卒中生存者の不安や生活の質の悪化につながる可能性があります。 現在の治療は抗てんかん/抗けいれんのみに焦点を当てているため、てんかん発生の理解に基づいて、発作やてんかんの遅発性発生を防ぐために、急性重度脳卒中患者の潜在的な予防的治療を開発することを目指しています。

てんかん発生のプロセスは、古典的に 3 つの段階で発生すると考えられています。第二に、以前の損傷によって引き起こされた変化が、以前は正常だった脳をてんかんの脳に変換する「潜伏」期間です。第三に、慢性の確立されたてんかん。 後天性てんかん発生のプロセスが合体すると考えられるのは潜伏期であり、介入がその後のてんかんの発症を防ぐために使用される可能性があるのは、プロセスのこの時点です (Goldberg and Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017)。 私たちは以前、ピロカルピン誘発動物モデルで抗てんかん誘発の可能性がある可能性のある薬物について研究を行っており、抗てんかん誘発の概念を支持し、脳損傷の直後に介入を行いました (Lai et al., 2018, Hung et al. 、2019）。

抗てんかん誘発の可能性を秘めた可能性のある薬剤 当社の臨床経験と実験室での研究 (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) に基づいて、可能性のある 2 つの新しい AED に注目しました。抗てんかんの。明確なシナプス小胞調節メカニズムを備えた現在の標準的な AED である LEV は、てんかん発生を改善する可能性が実証されています (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017)。 シナプス小胞 2A (SV2A) は、シナプス小胞の再利用とシナプス間隙への神経伝達物質の排出に重要な役割を果たしていると考えられています。これは、SV2A を欠くマウスは成長に失敗し、重度の発作を起こし、3 週間以内に死亡したためです (Crowder et al., 1999)。 . LEV およびその類似体の SV2A に対する親和性と、てんかんのマウス聴覚モデルにおける抗発作保護の効力との間に明確な相関関係が見られました (Lynch et al., 2004)。 さらに、LEV を投与した成体雄の結節性てんかんラットでは、前頭前皮質での Bax/Bcl-2 mRNA 発現比が対照群より有意に増加したが、海馬での Bax/Bcl-2 mRNA 発現比は変化しなかったことが示唆された。 LEV による後天性抗てんかん発生の機序は、青年期の特発性全般てんかんの自然回復と類似している可能性があります (Kikuyama et al., 2017)。 私たちの以前の研究では、ニューロンの興奮性を調節する広範なスペクトルが示唆されています (Huang et al., 2009)。 P-450 肝シトクロム系を介して代謝されず、臨床的に関連する薬物間相互作用はありません (Rosati et al., 2010)。 また、臨床研究における安全性と有効性のプロファイルに基づいて、脳卒中後の発作に対する第一選択薬としても提案されています (Belcastro et al., 2008)。 したがって、急性大脳卒中患者の一次予防において調査する価値がある可能性があります。

ペランパネル (PER) は、アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸 (AMPA) 型受容体の選択的非競合的アンタゴニストという明確なメカニズムを持つ現在の標準的な抗てんかん薬であり、その有効性も実証されています。耐容性プロファイルが良好な広域てんかん発作の治療において（Tyrlikova et al., 2008）。 グルタミン酸興奮毒性のブロックに基づいて、PER は理論的にてんかん発生を調節することができ、てんかん発生を改善する可能性が実証されています (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017)。 私たちが知っているように、AMPA受容体は、発作誘発およびてんかん誘発への関与により、治療標的になっています。 GluA2 サブユニットは、カルシウム透過性に関与しています。 これにより、AMPA受容体を介したカルシウムシグナル伝達の増加が脳の興奮性に影響を与えます。 最近の報告では、ペランパネルがカルシウム透過性と透過性 AMPA 受容体のカルシウムの両方をブロックできることが示されました (Barygin et al., 2016)。 PER 薬理学に関する最近の研究では、PER が電位依存性ナトリウム チャネルを阻害できることも初めて明らかになり、ニューロンの興奮性を調節する広範なスペクトル特性が示唆されました (Lai et al., 2019)。 したがって、予防療法としての急性大脳卒中患者への PER の早期投与が、てんかん発生およびその後の脳卒中後のてんかんの発症を妨げる可能性があるかどうかを評価することは、潜在的に正当化されます。

研究の目的 潜在的な抗てんかん誘発作用を持つ AED の早期投与が、脳卒中後のてんかんの発症を予防できるかどうかを調査することを目的としています (一次予防)。

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