Epilepsi etter slag: Primær profylaksestudie

Fremskritt innen slagbehandling har resultert i en dramatisk reduksjon i hjerneslagdødeligheten, men antallet overlevende slag som lever med sykelighet har økt betydelig. Blant sykdommene er anfall og epilepsi ikke uvanlig, og epilepsi etter slag er blitt identifisert som et betydelig klinisk problem hos overlevende hjerneslag. Som vi vet er hjerneslag den vanligste årsaken til epilepsi hos eldre voksne, og for pasienter over 65 år utgjør post-slag epilepsi 30-50 % av nyoppståtte anfall (Tanaka og Ihara, 2017). Forekomsten av tidlige anfall (oppstår innen de første 1-2 ukene av hjerneslag) er mellom 2,4-5,4 % og risikoen for sene anfall etter hjerneslag (anfall oppstår senere enn 14 dager etter hjerneslag) er rundt 7-18 % (Shetty , 2013; Tanaka og Ihara, 2017). Alvorlighetsgraden av hjerneslag, lokalisering og type patologiske endringer, genetiske faktorer og eksponering før skade og post-skade for ikke-genetiske faktorer som eksposom kan dele pasienter med iskemisk hjerneslag i ulike mottakelighet (Pitkanen et al., 2016) og standardiserte. Sykelighetsraten for å utvikle epilepsi er høyest i løpet av det første året. Vår tidligere studie dokumenterte også at anfall under slagpresentasjon og under sykehusinnleggelse ville forverre den generelle sykeligheten og dødeligheten (Huang et al., 2014), noe som antyder viktigheten av bevissthet i anfallsbehandling ved akutt iskemisk hjerneslag. I tillegg viste studier høyere score fra National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), kortikale involvering yngre alder, sykdom i sentralnervesystemet (CNS) er assosiert med høyere risiko for post-slag epilepsi (Tanaka og Ihara, 2017).

Forekomst av post-slag epileptiske anfall vil føre til langsiktig dårlig prognose og økt dødelighet (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), og post-slag epilepsi har en høy tilbakefallsrate (Tanaka et al. , 2017), noe som kan føre til angst og forverret livskvalitet hos slagoverlevere. Siden dagens behandling kun fokuserer på anti-anfall/anti-kramper, basert på vår forståelse av epileptogenesen, tar vi sikte på å utvikle en potensiell profylaktisk behandling på pasienter med akutt alvorlig hjerneslag for å forhindre sen forekomst av anfall og epilepsi.

Prosessen med epileptogenese er klassisk antatt å skje i tre faser: først forekomsten av en utløsende skade eller hendelse; for det andre, en "latent" periode der endringer satt i gang av den foregående skaden virker for å transformere den tidligere normale hjernen til en epileptisk hjerne; og for det tredje kronisk, etablert epilepsi. Det er i løpet av den latente perioden at prosessen med ervervet epileptogenese antas å smelte sammen, og det er på dette tidspunktet i prosessen intervensjoner kan brukes for å forhindre påfølgende utvikling av epilepsi (Goldberg og Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Vi har tidligere gjort undersøkelser på medisiner som kan ha potensiale for anti-epileptogenese i pilokarpin-induserte dyremodeller, som støtter konseptet anti-epileptogenese, og gir intervensjon umiddelbart etter en hjernefornærmelse (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potensielle medisiner med potensiale for anti-epileptogenese Basert på vår kliniske erfaring og laboratorieundersøkelser (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), har vi notert to nyere AED-er med potensiale av anti-epileptogenese. LEV, en gjeldende standard AED med en distinkt synaptisk vesikkelmodulerende mekanisme, har blitt demonstrert sitt potensial for å forbedre epileptogenese (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Synaptisk vesikkel 2A (SV2A) anses å spille en viktig rolle for synaptisk vesikkelresirkulering og nevrotransmitterutskillelse til synaptisk spalte, fordi mus som mangler SV2A ikke klarte å vokse, opplevde alvorlige anfall og døde innen 3 uker (Crowder et al., 1999) . En klar korrelasjon ble sett mellom affiniteten til LEV og dets analoger til SV2A og styrken av deres antianfallsbeskyttelse i den audiogene musemodellen for epilepsi (Lynch et al., 2004). Videre viste de LEV-behandlede voksne hannknuteepileptiske rottene en signifikant økning av Bax/Bcl-2 mRNA-ekspresjonsforhold i den prefrontale cortex enn kontrollgruppen, men ingen endring i Bax/Bcl-2 mRNA-ekspresjonsforholdet i hippocampus, noe som tyder på mekanismen for ervervet anti-epileptogenese av LEV kan være lik spontan utvinning av idiopatisk generalisert epilepsi under ungdomsårene (Kikuyama et al., 2017). Vår tidligere studie antyder dets brede spekter av modulerende nevronal eksitabilitet (Huang et al., 2009). Det metaboliseres ikke gjennom det hepatiske cytokromsystemet P-450 og har ikke klinisk relevante legemiddelinteraksjoner (Rosati et al., 2010). Det har også blitt foreslått som et førstevalgsmedisin mot anfall etter slag, basert på sikkerhets- og effektprofiler i kliniske studier (Belcastro et al., 2008). Dermed er det potensielt verdt å undersøke i primærforebygging for pasienter med akutt større hjerneslag.

Perampanel (PER), et gjeldende standard antiepileptika med en distinkt mekanisme av selektiv ikke-konkurrerende antagonist av alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (AMPA)-type reseptorer, har også blitt vist sin effekt. i behandling av bredspektrede epileptiske anfall med god toleranseprofil (Tyrlikova et al., 2008). Basert på blokken av glutamateksitotoksisitet, er PER teoretisk i stand til å modulere epileptogenese, og det har blitt demonstrert sitt potensial for å forbedre epileptogenese (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Som vi vet, har AMPA-reseptoren blitt et terapeutisk mål på grunn av dets involvering i iktogenese og epileptogenese. GluA2 underenhet spiller en rolle i kalsiumpermeabilitet. Dermed øker AMPA-reseptormediert kalsiumsignalering påvirker hjernens eksitabilitet. Nyere rapport indikerte at perampanel kan blokkere både kalsiumpermeable og kalsium i permeable AMPA-reseptorer (Barygin et al., 2016). Vår nylige studie på PER-farmakologi avslørte også at den for første gang kunne hemme spenningsstyrte natriumkanaler, noe som antyder dens bredspektrede egenskaper ved å modulere nevronal eksitabilitet (Lai et al., 2019). Dermed er det potensielt berettiget å vurdere om tidlig administrering av PER hos pasienter med akutt større hjerneslag som profylaktisk behandling kan hemme utviklingen av epileptogenese og senere post-slag epilepsi.

Hensikten med vår studie Vi tar sikte på å undersøke om tidlig administrering av AED med potensiell anti-epileptogenese kan forhindre utvikling av post-slag epilepsi (primær forebygging).

Referanser:

1. Barygin OI. Hemming av kalsium-permeable og kalsium-impermeable AMPA-reseptorer av perampanel i rottehjerneneuroner. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam i nylig diagnostiserte sent-debut post-slaganfall: en prospektiv observasjonsstudie. Epilepsy Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Anfall etter hjerneslag: en prospektiv multisenterstudie. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et al. Unormal nevrotransmisjon hos mus som mangler synaptisk vesikkelprotein 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Anti-iktogene og antiepileptogene egenskaper av perampanel i modne og umodne rotter. Epilepsi 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mechanisms of epileptogenese: a convergens on neural circuit dysfunction. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabetisk hyperglykemi forverrer anfall og status epilepticus-indusert skade på hippocampus. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Eksperimentelle og simuleringsstudier av mekanismene for Levetiracetam-mediert hemming av forsinket likeretterkaliumstrøm (Kv3.1): Bidrag til utfyring av aksjonspotensialer. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabalin demper eksitotoksisitet ved diabetes. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Påvirkning av anfall på slagutfall: en stor multisenterstudie. Neurology 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Den beskyttende rollen til peroksisomproliferatoraktivert reseptor-gamma i anfall og nevronal eksitotoksisitet. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinisk profil og endringer i serumlipidnivåer hos epileptiske pasienter etter hjerneinfarkt. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Levetiracetambehandling påvirker blod-hjernebarrieresvikt assosiert med angiogenese og inflammatoriske responser i den akutte fasen av epileptogenese hos post-status epilepticus mus. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Mekanismen for anti-epileptogenese ved Levetiracetam-behandling er lik den spontane utvinningen av idiopatisk generalisert epilepsi under ungdomsårene. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalens og prediktorer for tidlige anfall og status epilepticus etter første slag. Neurology 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Natriummetabisulfitt: Effekter på joniske strømmer og eksitotoksisitet. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Den nye effekten av immunmodulator-glatirameracetat på epileptogenese og epileptiske anfall. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. De nye direkte modulatoriske effektene av Perampanel, en antagonist av AMPA-reseptorer, på spenningsstyrte natrium- og M-type kaliumstrømmer. Biomolekyler 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. Det synaptiske vesikkelproteinet SV2A er bindingsstedet for det antiepileptiske legemidlet levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel but Not Amantadine Prevents Behavioral Changes and Epileptogenese in Pilocarpine Rat Model of Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Retningslinjer for behandling av spontan intracerebral blødning. En retningslinje for helsepersonell fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modeller av anfall og epilepsi. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Utvikling av epilepsi etter iskemisk hjerneslag. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Effekt og sikkerhet av levetiracetam hos pasienter med gliom. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Utsikter for levetiracetam som et nevrobeskyttende medikament mot status epilepticus, traumatisk hjerneskade og hjerneslag. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Epilepsi etter slag. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel som monoterapi og tilleggsterapi for fokale anfall, fokale til bilaterale tonisk-kloniske anfall og som tilleggsbehandling av generaliserte tonisk-kloniske anfall. Expert Rev Neurother 2018;18:1-12.