Постинсультная эпилепсия: исследование первичной профилактики

Прогресс в лечении инсульта привел к резкому снижению смертности от инсульта, однако число выживших после инсульта, живущих с заболеваемостью, значительно увеличилось. Среди заболеваемости судороги и эпилепсия не являются редкостью, а постинсультная эпилепсия была определена как серьезная клиническая проблема у выживших после инсульта. Как известно, инсульт является наиболее частой причиной эпилепсии у пожилых людей, а у пациентов в возрасте старше 65 лет на постинсультную эпилепсию приходится 30–50% новых припадков (Tanaka and Ihara, 2017). Частота ранних приступов (возникающих в течение первых 1-2 недель после инсульта) составляет 2,4-5,4%, а риск поздних постинсультных приступов (приступы возникают позже 14 дней после инсульта) составляет около 7-18% (Шетти). , 2013; Танака и Ихара, 2017). Тяжесть инсульта, локализация и тип патологических изменений, генетические факторы, а также воздействие негенетических факторов до и после травмы, таких как экспосомы, могут разделить пациентов с ишемическим инсультом на группы с разной предрасположенностью (Pitkanen et al., 2016) и стандартизированные заболеваемость развивающейся эпилепсией наиболее высока в течение первого года жизни. Наше предыдущее исследование также зафиксировало, что судороги во время инсульта и во время госпитализации ухудшают общую заболеваемость и смертность (Huang et al., 2014), что указывает на важность осведомленности при лечении судорог при остром ишемическом инсульте. Кроме того, исследования показали, что более высокий балл по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS), поражение коры головного мозга в более молодом возрасте, заболевания центральной нервной системы (ЦНС) связаны с более высоким риском постинсультной эпилепсии (Tanaka and Ihara, 2017).

Возникновение постинсультного эпилептического припадка может привести к долгосрочному неблагоприятному прогнозу и увеличению смертности (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), а постинсультная эпилепсия имеет высокую частоту рецидивов (Tanaka et al. , 2017), что может привести к тревоге и ухудшению качества жизни у перенесших инсульт. Поскольку текущие методы лечения сосредоточены только на противосудорожных/антиконвульсивных действиях, основываясь на нашем понимании эпилептогенеза, мы стремимся разработать потенциальное профилактическое лечение пациентов с острым тяжелым инсультом для предотвращения позднего возникновения судорог и эпилепсии.

Классически считается, что процесс эпилептогенеза состоит из трех фаз: первая — возникновение провоцирующей травмы или события; во-вторых, «латентный» период, в течение которого изменения, вызванные предшествующей травмой, превращают ранее нормальный мозг в эпилептический; и в-третьих, хроническая установленная эпилепсия. Считается, что именно в латентный период происходит слияние процесса приобретенного эпилептогенеза, и именно на этом этапе процесса можно использовать вмешательства для предотвращения последующего развития эпилепсии (Goldberg and Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Ранее мы проводили исследования лекарственных средств, которые могут обладать потенциалом антиэпилептогенеза на моделях животных, индуцированных пилокарпином, подтверждая концепцию антиэпилептогенеза, оказывая воздействие сразу после инсульта головного мозга (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Потенциальные препараты с потенциалом антиэпилептогенеза На основании нашего клинического опыта и лабораторных исследований (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) мы отметили два новых противоэпилептических препарата с потенциалом антиэпилептогенеза. LEV, современный стандартный противоэпилептический препарат с особым механизмом модуляции синаптических пузырьков, продемонстрировал свой потенциал в улучшении эпилептогенеза (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Считается, что синаптический везикул 2А (SV2A) играет важную роль в рециркуляции синаптических пузырьков и экскреции нейротрансмиттера в синаптическую щель, поскольку мыши, лишенные SV2A, не могли расти, испытывали тяжелые судороги и умирали в течение 3 недель (Crowder et al., 1999). . Наблюдалась четкая корреляция между аффинностью LEV и его аналогов к SV2A и эффективностью их противосудорожной защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей (Lynch et al., 2004). Кроме того, у взрослых самцов крыс с эпилепсией Node, получавших LEV, наблюдалось значительное увеличение соотношения экспрессии мРНК Bax/Bcl-2 в префронтальной коре по сравнению с контрольной группой, но не было изменений в соотношении экспрессии мРНК Bax/Bcl-2 в гиппокампе, что свидетельствует о Механизм приобретенного антиэпилептогенеза при ЛЕВ может быть подобен спонтанному восстановлению идиопатической генерализованной эпилепсии в подростковом возрасте (Kikuyama et al., 2017). Наше более раннее исследование предполагает его широкий спектр модуляции возбудимости нейронов (Huang et al., 2009). Он не метаболизируется через систему цитохрома печени Р-450 и не имеет клинически значимых лекарственных взаимодействий (Rosati et al., 2010). Он также был предложен в качестве препарата первого выбора против постинсультных судорог на основании профилей безопасности и эффективности в клинических исследованиях (Belcastro et al., 2008). Таким образом, это потенциально заслуживает изучения в качестве первичной профилактики у пациентов с острым большим инсультом.

Перампанел (PER), современный стандартный противоэпилептический препарат с отчетливым механизмом селективного неконкурентного антагониста рецепторов типа альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), также продемонстрировал свою эффективность. при лечении эпилептических приступов широкого спектра с хорошим профилем переносимости (Тырликова и соавт., 2008). Основываясь на блокировании эксайтотоксичности глутамата, PER теоретически способен модулировать эпилептогенез, и был продемонстрирован его потенциал в улучшении эпилептогенеза (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Как известно, AMPA-рецептор стал терапевтической мишенью в связи с его участием в иктогенезе и эпилептогенезе. Субъединица GluA2 играет роль в проницаемости для кальция. Таким образом, усиление передачи сигналов кальция, опосредованное рецептором AMPA, влияет на возбудимость мозга. Недавний отчет показал, что перампанел может блокировать как проницаемые для кальция, так и проницаемые для кальция AMPA-рецепторы (Барыгин и др., 2016). Наше недавнее исследование фармакологии PER также впервые показало, что он может ингибировать потенциалзависимые натриевые каналы, что свидетельствует о его свойствах широкого спектра в модуляции возбудимости нейронов (Lai et al., 2019). Таким образом, потенциально оправдано оценить, может ли раннее назначение ПЕР у больных с острым большим инсультом в качестве профилактической терапии препятствовать развитию эпилептогенеза и последующей постинсультной эпилепсии.

Цель нашего исследования Мы стремимся выяснить, может ли раннее назначение противоэпилептических препаратов с потенциальным антиэпилептогенезом предотвратить развитие постинсультной эпилепсии (первичная профилактика).

Использованная литература:

1. Барыгин ОИ. Ингибирование проницаемых для кальция и непроницаемых для кальция рецепторов AMPA перампанелом в нейронах головного мозга крыс. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Белкастро В., Коста С., Галлетти Ф., Аутуори А., Пьергуиди Л., Пизани Ф., Калабрези П., Парнетти Л. Леветирацетам при недавно диагностированных постинсультных приступах с поздним началом: проспективное обсервационное исследование. Эпилепсия Res 2008; 82: 223-6.
3. Бладин С.Ф., Александров А.В., Беллаванс А., Борнштейн Н., Чемберс Б., Кот Р., Лебрун Л., Пириси А., Норрис Дж.В. Судороги после инсульта: проспективное многоцентровое исследование. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Кроудер К.М., Гюнтер Дж.М., Джонс Т.А. и др. Аномальная нейротрансмиссия у мышей, лишенных белка синаптических везикул 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Антииктогенные и противоэпилептогенные свойства перампанела у зрелых и неполовозрелых крыс. Эпилепсия 2017;58:1985-92.
6. Голдберг Э., Коултер Д. Механизмы эпилептогенеза: конвергенция по дисфункции нервной цепи. Нат Рев Нейроски. 2013;14:337-49.
7. Хуан К.В., Ченг Дж.Т., Цай Дж.Дж., Ву С.Н., Хуан К.С. Диабетическая гипергликемия усугубляет судороги и вызванное эпилептическим статусом повреждение гиппокампа. Нейротокс Рез 2009;15:71-81.
8. Хуан К.В., Цай Дж.Дж., Хуан К.С., Ву С.Н. Экспериментальные и моделирующие исследования механизмов опосредованного леветирацетамом ингибирования калиевого тока замедленного выпрямления (Kv3.1): Участие в возбуждении потенциалов действия. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Хуан CW, Лай MC, Ченг Дж.Т., Цай Дж.Дж., Хуан СС, Ву С.Н. Прегабалин ослабляет эксайтотоксичность при диабете. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Хуан К.В., Сапосник Г., Фанг Дж., Стивен Д.А., Бурнео Д.Г. Влияние приступов на исходы инсульта: крупное многоцентровое исследование. Неврология 2014;82:768-76.
11. Хун Т.И., Чу Ф.Л., Ву Д.К., Ву С.Н., Хуан К.В. Защитная роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, при судорогах и нейрональной эксайтотоксичности. Мол Нейробиол 2019;56:5497-506.
12. Икеда К., Савада М., Мориока Х., Кьюзен М., Эбина Дж., Нагасава Дж., Янагихаси М., Миура К., Исикава Й., Хираяма Т., Такадзава Т., Кано О., Кавабе К., Ивасаки Й. Клинический профиль и изменения уровня липидов в сыворотке крови у больных эпилепсией после инфаркта мозга. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Лечение леветирацетамом влияет на недостаточность гематоэнцефалического барьера, связанную с ангиогенезом и воспалительными реакциями в острой фазе эпилептогенеза у мышей после эпилептического статуса. Мозг Res 2016; 1652: 1-13.
14. Кикуяма Х., Ханаока Т., Канадзава Т., Ёсида Ю., Мизуно Т., Тойода Х., Йонеда Х. Механизм антиэпилептогенеза при лечении леветирацетамом аналогичен спонтанному выздоровлению при идиопатической генерализованной эпилепсии в подростковом возрасте. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Лабовиц Д.Л., Хаузер В.А., Сакко Р.Л. Распространенность и предикторы раннего приступа и эпилептического статуса после первого инсульта. Неврология 2001;57:200-6.
16. Лай MC, Хунг TY, Лин К.М., Сун П.С., Ву С.Дж., Ян К.С., Ву Й.Дж., Джсай Дж.Дж., Ву С.Н., Хуан К.В. Метабисульфит натрия: влияние на ионные токи и эксайтотоксичность. Нейротокс Рез 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Новый эффект иммуномодулятора-глатирамера ацетата на эпилептогенез и эпилептические припадки. Cell Physiol Biochem 2018; 50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. Новые прямые модулирующие эффекты перампанела, антагониста AMPA-рецепторов, на потенциалзависимые натриевые и калиевые токи М-типа. Биомолекулы 2019; 9 pii: E638.
19. Линч Б.А., Ламбенг Н., Нока К. и соавт. Белок синаптических везикул SV2A является сайтом связывания противоэпилептического препарата леветирацетама. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Мохаммад Х., Секар С., Вей З., Мойен-Афшари Ф., Тагибиглу С. Перампанел, но не амантадин, предотвращает поведенческие изменения и эпилептогенез в пилокарпиновой крысиной модели эпилептического статуса. Мол Нейробиол 2019;56:2508-23.
21. Моргенштерн Л.Б., Хемфилл Дж.К. 3-й, Андерсон С., Беккер К., Бродерик Дж.П., Коннолли Э.С. младший, Гринберг С.М., Хуанг Дж.Н., Макдональд Р.Л., Мессе С.Р., Митчелл П.Х., Селим М., Тамарго Р.Дж. Руководство по лечению спонтанного внутримозгового кровоизлияния. Руководство для медицинских работников от Американской кардиологической ассоциации/Американской ассоциации инсульта. Инсульт. 2010;41:2108-29.
22. Питканен А., Шварцкроин П.А., Моше С.М. Модели судорог и эпилепсии. Берлингтон: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Питканен А., Ройвайнен Р., Лукасюк К. Развитие эпилепсии после ишемического инсульта. Ланцет Нейрол 2016;15:185-97.
24. Розати А., Буттоло Л., Стефини Р. Эффективность и безопасность леветирацетама у пациентов с глиомой. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Шетти А. Перспективы леветирацетама в качестве нейропротекторного препарата против эпилептического статуса, черепно-мозговой травмы и инсульта. Фронт Нейрол 2013;4:1-6.
26. Танака Т., Ихара М. Постинсультная эпилепсия. Нейрохим Инт 2017;107:219-28.
27. Тырликова И., Браздил М., Ректор И., Тырлик М. Перампанел в качестве монотерапии и дополнительной терапии при приступах с фокальным началом, от фокальных к двусторонним тонико-клоническим приступам и в качестве дополнительной терапии генерализованных тонико-клонических приступов. Эксперт преподобный Нейротер 2018; 18:1-12.