Epilepsia posterior al accidente cerebrovascular: estudio de profilaxis primaria

Los avances en el tratamiento de los accidentes cerebrovasculares han resultado en una reducción drástica de la mortalidad por accidentes cerebrovasculares; sin embargo, el número de supervivientes de accidentes cerebrovasculares que viven con morbilidad ha aumentado significativamente. Entre las morbilidades, las convulsiones y la epilepsia no son infrecuentes y la epilepsia posterior a un accidente cerebrovascular se ha identificado como un problema clínico significativo en los sobrevivientes de un accidente cerebrovascular. Como sabemos, el accidente cerebrovascular es la causa más común de epilepsia en adultos mayores y, para pacientes mayores de 65 años, la epilepsia posterior al accidente cerebrovascular representa el 30-50 % de las convulsiones de nueva aparición (Tanaka e Ihara, 2017). La incidencia de convulsiones tempranas (que ocurren dentro de las primeras 1 a 2 semanas del accidente cerebrovascular) es de 2.4 a 5.4 % y el riesgo de convulsiones tardías posteriores al accidente cerebrovascular (las convulsiones ocurren después de los 14 días del accidente cerebrovascular) es de alrededor de 7 a 18 % (Shetty , 2013; Tanaka e Ihara, 2017). La gravedad del accidente cerebrovascular, la ubicación y el tipo de cambios patológicos, los factores genéticos y la exposición previa y posterior a la lesión a factores no genéticos como el exposoma pueden dividir a los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico en diferentes susceptibilidades (Pitkanen et al., 2016) y la estandarizada. La tasa de morbilidad de desarrollar epilepsia es más alta durante el primer año. Nuestro estudio anterior también documentó que las convulsiones durante la presentación del accidente cerebrovascular y durante la hospitalización empeorarían la morbilidad y la mortalidad general (Huang et al., 2014), lo que sugiere la importancia de la concienciación en el cuidado de las convulsiones en el accidente cerebrovascular isquémico agudo. Además, los estudios mostraron una puntuación más alta en la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS), la afectación cortical a una edad más temprana, las morbilidades del sistema nervioso central (SNC) se asocian con un mayor riesgo de epilepsia posterior al accidente cerebrovascular (Tanaka e Ihara, 2017).

La aparición de ataques epilépticos posteriores al accidente cerebrovascular conduciría a un mal pronóstico a largo plazo y a un aumento de la mortalidad (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), y la epilepsia posterior al accidente cerebrovascular tiene una alta tasa de recurrencia (Tanaka et al. , 2017), lo que podría provocar ansiedad y empeorar la calidad de vida de los supervivientes de un ictus. Dado que los tratamientos actuales solo se centran en anticonvulsivos/anticonvulsivos, según nuestra comprensión de la epileptogénesis, nuestro objetivo es desarrollar un posible tratamiento profiláctico en pacientes con accidente cerebrovascular agudo grave para prevenir la aparición tardía de convulsiones y epilepsia.

Se piensa clásicamente que el proceso de epileptogénesis ocurre en tres fases: primero, la ocurrencia de una lesión o evento desencadenante; en segundo lugar, un período "latente" durante el cual los cambios puestos en marcha por la lesión precedente actúan para transformar el cerebro previamente normal en un cerebro epiléptico; y tercero, epilepsia crónica establecida. Es durante el período latente que se cree que el proceso de epileptogénesis adquirida se fusiona, y es en este punto del proceso que se pueden usar intervenciones para prevenir el desarrollo posterior de epilepsia (Goldberg y Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Anteriormente, realizamos investigaciones sobre los medicamentos que podrían tener potencial antiepiléptico en modelos animales inducidos por pilocarpina, lo que respalda el concepto de antiepiléptico y brinda una intervención inmediatamente después de un daño cerebral (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Medicamentos potenciales con potencial antiepiléptico Basándonos en nuestra experiencia clínica e investigaciones de laboratorio (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), hemos observado dos FAE más nuevos con potencial de anti-epileptogénesis. LEV, un AED estándar actual con un mecanismo de modulación de vesículas sinápticas distinto, ha demostrado su potencial para mejorar la epileptogénesis (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Se considera que la vesícula sináptica 2A (SV2A) desempeña un papel importante en el reciclaje de vesículas sinápticas y la excreción de neurotransmisores a la hendidura sináptica, porque los ratones que carecen de SV2A no crecieron, experimentaron convulsiones graves y murieron en 3 semanas (Crowder et al., 1999) . Se observó una clara correlación entre la afinidad de LEV y sus análogos por SV2A y la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia en ratones (Lynch et al., 2004). Además, las ratas epilépticas macho adultas tratadas con LEV mostraron un aumento significativo de la relación de expresión de ARNm de Bax/Bcl-2 en la corteza prefrontal en comparación con el grupo de control, pero ningún cambio en la relación de expresión de ARNm de Bax/Bcl-2 en el hipocampo, lo que sugiere el mecanismo de la antiepileptogénesis adquirida por LEV puede ser similar a la recuperación espontánea de la epilepsia generalizada idiopática durante la adolescencia (Kikuyama et al., 2017). Nuestro estudio anterior sugiere su amplio espectro de modulación de la excitabilidad neuronal (Huang et al., 2009). No se metaboliza a través del sistema de citocromo hepático P-450 y no tiene interacciones farmacológicas clínicamente relevantes (Rosati et al., 2010). También se ha sugerido como fármaco de primera elección contra las convulsiones posteriores a un accidente cerebrovascular, según los perfiles de seguridad y eficacia en estudios clínicos (Belcastro et al., 2008). Por lo tanto, es potencialmente digno de investigación en la prevención primaria de pacientes con accidente cerebrovascular grave agudo.

Perampanel (PER), un fármaco antiepiléptico estándar actual con un mecanismo distinto de antagonista selectivo no competitivo de los receptores de tipo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), también ha demostrado su eficacia. en el tratamiento de ataques epilépticos de amplio espectro con buen perfil de tolerabilidad (Tyrlikova et al., 2008). Basado en su bloqueo de la excitotoxicidad del glutamato, PER es teóricamente capaz de modular la epileptogénesis y se ha demostrado su potencial para mejorar la epileptogénesis (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Como sabemos, el receptor AMPA se ha convertido en una diana terapéutica por su implicación en la ictogénesis y la epileptogénesis. La subunidad GluA2 juega un papel en la permeabilidad al calcio. Por lo tanto, el aumento de la señalización de calcio mediada por el receptor AMPA afecta la excitabilidad cerebral. Un informe reciente indicó que el perampanel puede bloquear tanto el calcio permeable como el calcio en los receptores AMPA permeables (Barygin et al., 2016). Nuestro estudio reciente sobre la farmacología de PER también reveló que, por primera vez, podría inhibir los canales de sodio dependientes de voltaje, lo que sugiere sus propiedades de amplio espectro en la modulación de la excitabilidad neuronal (Lai et al., 2019). Por lo tanto, está potencialmente justificado evaluar si la administración temprana de PER en pacientes con ictus agudo mayor como terapia profiláctica podría dificultar el desarrollo de la epileptogénesis y la posterior epilepsia posterior al ictus.

Propósito de nuestro estudio Nuestro objetivo es investigar si la administración temprana de FAE con potencial antiepiléptico podría prevenir el desarrollo de epilepsia posterior al accidente cerebrovascular (prevención primaria).

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