Aivohalvauksen jälkeinen epilepsia: Ensisijainen ennaltaehkäisytutkimus

Aivohalvauksen hoidon edistyminen on johtanut dramaattiseen aivohalvauskuolleisuuden vähenemiseen, mutta sairastuneiden aivohalvauksesta selviytyneiden määrä on lisääntynyt merkittävästi. Sairaaleista kouristukset ja epilepsia eivät ole harvinaisia, ja aivohalvauksen jälkeinen epilepsia on tunnistettu merkittäväksi kliiniseksi ongelmaksi aivohalvauksesta selviytyneillä. Kuten tiedämme, aivohalvaus on yleisin epilepsian syy iäkkäillä aikuisilla ja yli 65-vuotiailla potilailla aivohalvauksen jälkeinen epilepsia muodostaa 30-50 % uusista kohtauksista (Tanaka ja Ihara, 2017). Varhaisten kohtausten ilmaantuvuus (esiintyy aivohalvauksen ensimmäisten 1–2 viikon aikana) on 2,4–5,4 % ja aivohalvauksen jälkeisten myöhäisten kohtausten riski (kohtaukset ilmenevät myöhemmin kuin 14 päivän kuluttua aivohalvauksesta) on noin 7–18 % (Shetty , 2013; Tanaka ja Ihara, 2017). Aivohalvauksen vakavuus, patologisten muutosten sijainti ja tyyppi, geneettiset tekijät sekä vauriota edeltävä ja vaurion jälkeinen altistuminen ei-geneettisille tekijöille, kuten altistukselle, voivat jakaa iskeemisen aivohalvauksen sairastavat potilaat eri herkkyyksiin (Pitkanen ym., 2016) ja standardoituihin tekijöihin. epilepsiaan sairastuvuus on korkein ensimmäisen vuoden aikana. Edellisessä tutkimuksessamme dokumentoitiin myös kohtaukset aivohalvauksen ja sairaalahoidon aikana, mikä heikentäisi yleistä sairastuvuutta ja kuolleisuutta (Huang et al., 2014), mikä viittaa tietoisuuden merkitykseen akuutin iskeemisen aivohalvauksen kohtausten hoidossa. Lisäksi tutkimukset osoittivat korkeamman National Institutes of Healthin aivohalvausasteikon (NIHSS) pistemäärän, aivokuoren osallistumisen nuorempaan ikään ja keskushermostosairauksiin liittyy korkeampi aivohalvauksen jälkeisen epilepsian riski (Tanaka ja Ihara, 2017).

Aivohalvauksen jälkeisen epileptisen kohtauksen ilmaantuminen johtaisi pitkän aikavälin huonoon ennusteeseen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), ja aivohalvauksen jälkeisellä epilepsialla on korkea uusiutumisprosentti (Tanaka et al. , 2017), mikä saattaa aiheuttaa ahdistusta ja huonontaa aivohalvauksesta selviytyneiden elämänlaatua. Koska nykyiset hoidot keskittyvät vain kouristuskohtausten ehkäisyyn/antikonvulsiohoitoon, epileptogeneesin ymmärryksemme perusteella pyrimme kehittämään mahdollisen ennaltaehkäisevän hoidon potilaille, joilla on akuutti vakava aivohalvaus, jotta estetään kohtausten ja epilepsian myöhäinen ilmaantuminen.

Epileptogeneesin prosessin ajatellaan perinteisesti tapahtuvan kolmessa vaiheessa: ensin vamman tai tapahtuman esiintyminen; toiseksi "piilevä" ajanjakso, jonka aikana edellisen vamman aiheuttamat muutokset muuttavat aiemmin normaalit aivot epilepsiaaivoiksi; ja kolmanneksi krooninen, vakiintunut epilepsia. Piilevänä ajanjaksona hankitun epileptogeneesin prosessin uskotaan sulautuvan yhteen, ja juuri tässä vaiheessa prosessia voidaan käyttää interventioilla estämään myöhempää epilepsian kehittymistä (Goldberg ja Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Olemme aiemmin tehneet tutkimuksia lääkkeistä, joilla saattaa olla potentiaalia antiepileptogeneesiin pilokarpiini-indusoiduissa eläinmalleissa, tukemalla antiepileptogeneesin käsitettä, antaen interventiota välittömästi aivoinfarktin jälkeen (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Mahdolliset lääkkeet, joilla on potentiaalia antiepileptogeneesiin Kliinisen kokemuksemme ja laboratoriotutkimuksiemme (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) perusteella olemme havainneet kaksi uudempaa AED:tä, joilla on potentiaalia antiepileptogeneesistä. LEV, nykyinen standardi AED, jolla on selkeä synaptisia rakkuloita moduloiva mekanismi, on osoitettu sen potentiaalin parantavan epileptogeneesiä (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Synaptisen vesikkelin 2A (SV2A) katsotaan olevan tärkeä rooli synaptisten vesikkelien kierrätyksessä ja välittäjäaineiden erittymisessä synaptiseen rakoon, koska hiiret, joilla ei ollut SV2A:ta, eivät kasvaneet, kokivat vakavia kohtauksia ja kuolivat 3 viikossa (Crowder et al., 1999). . Selkeä korrelaatio havaittiin LEV:n ja sen analogien SV2A-affiniteetin ja niiden kouristuksia estävän suojan tehon välillä epilepsian hiiren audiogeenisessä mallissa (Lynch et al., 2004). Lisäksi LEV-käsitellyt aikuiset urospuoliset solmuepileptiset rotat osoittivat merkittävää Bax/Bcl-2-mRNA-ekspressiosuhteen kasvua prefrontaalisessa aivokuoressa kuin kontrolliryhmässä, mutta ei muutosta Bax/Bcl-2-mRNA-ilmentymissuhteessa hippokampuksessa, mikä viittaa LEV:n aikaansaaman antiepileptogeneesin mekanismi voi olla samanlainen kuin idiopaattisen yleistyneen epilepsian spontaani toipuminen murrosiässä (Kikuyama et al., 2017). Aikaisempi tutkimuksemme ehdottaa sen laajaa kirjoa moduloimaan hermosolujen kiihottumista (Huang et al., 2009). Se ei metaboloidu P-450 maksan sytokromijärjestelmän kautta, eikä sillä ole kliinisesti merkittäviä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia (Rosati et al., 2010). Sitä on myös ehdotettu ensisijaiseksi lääkkeeksi aivohalvauksen jälkeisiä kohtauksia vastaan ​​kliinisissä tutkimuksissa tehtyjen turvallisuus- ja tehoprofiilien perusteella (Belcastro et al., 2008). Siksi se on mahdollisesti tutkimuksen arvoinen primaarisessa ehkäisyssä potilailla, joilla on akuutti vakava aivohalvaus.

Perampaneeli (PER), nykyinen standardi epilepsialääke, jolla on selkeä mekanismi selektiivisen ei-kilpailevan alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -tyyppisten reseptorien antagonistien suhteen, on myös osoitettu tehokkaaksi. laajakirjoisten epileptisten kohtausten hoidossa, joilla on hyvä siedettävyysprofiili (Tyrlikova et al., 2008). Glutamaatin eksitotoksisuuden estonsa perusteella PER pystyy teoriassa moduloimaan epileptogeneesiä ja sen potentiaalin on osoitettu parantavan epileptogeneesiä (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Kuten tiedämme, AMPA-reseptorista on tullut terapeuttinen kohde, koska se osallistuu iktogeneesiin ja epileptogeneesiin. GluA2-alayksiköllä on rooli kalsiumin läpäisevyydessä. Siten AMPA-reseptorivälitteinen kalsiumsignaloinnin lisääntyminen vaikuttaa aivojen kiihtyvyyteen. Tuore raportti osoitti, että perampaneeli voi estää sekä kalsiumia läpäiseviä että kalsiumia läpäisevissä AMPA-reseptoreissa (Barygin et al., 2016). Äskettäin tekemämme PER-farmakologiaa koskeva tutkimuksemme paljasti myös, että se voi ensimmäistä kertaa estää jänniteriippuvaisia ​​natriumkanavia, mikä viittaa sen laajakirjoisiin ominaisuuksiin hermosolujen kiihottumisen moduloinnissa (Lai et al., 2019). Siten on mahdollisesti perusteltua arvioida, voisiko PER:n varhainen antaminen akuuttia vakavaa aivohalvausta sairastaville potilaille ennaltaehkäisevänä hoitona haitata epileptogeneesin ja myöhemmän aivohalvauksen jälkeisen epilepsian kehittymistä.

Tutkimuksemme tarkoitus Pyrimme tutkimaan, voisiko mahdollisesti antiepileptogeneesiä sisältävien AED-lääkkeiden varhainen antaminen estää aivohalvauksen jälkeisen epilepsian kehittymisen (primaarinen ehkäisy).

Viitteet:

1. Barygin OI. Kalsiumia läpäisevien ja kalsiumia läpäisemättömien AMPA-reseptorien estäminen perampaneelilla rotan aivojen neuroneissa. Neurosci Lett 2016; 633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetirasetaami äskettäin diagnosoiduissa myöhään alkavissa aivohalvauksen jälkeisissä kohtauksissa: prospektiivinen havainnointitutkimus. Epilepsy Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Kohtaukset aivohalvauksen jälkeen: tuleva monikeskustutkimus. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et ai. Epänormaali neurotransmissio hiirillä, joilta puuttuu synaptinen vesikkeliproteiini 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Perampaneelin anti-iktogeeniset ja epileptogeeniset ominaisuudet kypsillä ja epäkypsillä rotilla. Epilepsia 2017; 58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Epileptogeneesin mekanismit: hermopiirin toimintahäiriöiden lähentyminen. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabeettinen hyperglykemia pahentaa kohtauksia ja status epilepticuksen aiheuttamaa hippokampusvauriota. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Kokeelliset ja simulaatiotutkimukset levetirasetaamivälitteisen viivästetyn tasasuuntaajan kaliumvirran (Kv3.1) estämisen mekanismeista: Osallistuminen toimintapotentiaalien laukaisuun. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabaliini heikentää eksitotoksisuutta diabeteksessa. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Kohtausten vaikutus aivohalvauksen tuloksiin: suuri monikeskustutkimus. Neurology 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-gamman suojaava rooli kohtauksissa ja hermosolujen eksitotoksisuudessa. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Kliininen profiili ja seerumin lipiditasojen muutokset epilepsiapotilailla aivoinfarktin jälkeen. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Levetirasetaamihoito vaikuttaa veri-aivoesteen vajaatoimintaan, joka liittyy angiogeneesiin ja tulehdusvasteisiin epileptogeneesin akuutissa vaiheessa post-status epilepticus -hiirillä. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Levetirasetaamihoidon epileptogeneesin vastainen mekanismi on samanlainen kuin idiopaattisen yleistyneen epilepsian spontaani toipuminen murrosiässä. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Varhaisten kohtausten ja status epilepticuksen esiintyvyys ja ennustajat ensimmäisen aivohalvauksen jälkeen. Neurology 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Natriummetabisulfiitti: vaikutukset ionivirtoihin ja eksitotoksisuuteen. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Immunomodulaattori-glatirameeriasetaatin uusi vaikutus epileptogeneesiin ja epileptisiin kohtauksiin. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. Perampaneelin, AMPA-reseptoreiden antagonistin, uudet suorat moduloivat vaikutukset jänniteohjattuihin natrium- ja M-tyypin kaliumvirtoihin. Biomolecules 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et ai. Synaptinen vesikkeliproteiini SV2A on epilepsialääkkeen levetirasetaamin sitoutumiskohta. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel mutta ei Amantadine Prevents Behavioral Alterations and Epileptogenesis in Pilocarpine Rat Model of Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3., Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Ohjeita spontaanin aivojen sisäisen verenvuodon hoitoon. American Heart Associationin/American Stroke Associationin ohje terveydenhuollon ammattilaisille. Aivohalvaus. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Kouristuskohtausten ja epilepsian mallit. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Epilepsian kehittyminen iskeemisen aivohalvauksen jälkeen. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Levetirasetaamin tehokkuus ja turvallisuus glioomapotilailla. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Levetirasetaamin mahdollisuudet neuroprotektiivisena lääkkeenä status epilepticusta, traumaattista aivovauriota ja aivohalvausta vastaan. Front Neurol 2013; 4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Aivohalvauksen jälkeinen epilepsia. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel monoterapiana ja lisähoitona fokusalkuisten kohtausten, fokaalisen tai kahdenvälisen toonis-kloonisten kohtausten sekä yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten lisähoitona. Asiantuntija Rev Neurother 2018;18:1-12.