Epilepsi efter stroke: Primär profylaxstudie

Framsteg inom strokebehandling har resulterat i en dramatisk minskning av strokedödligheten, men antalet strokeöverlevande som lever med sjuklighet har ökat markant. Bland sjukdomarna är anfall och epilepsi inte ovanliga och epilepsi efter stroke har identifierats som ett betydande kliniskt problem hos överlevande stroke. Som vi vet är stroke den vanligaste orsaken till epilepsi hos äldre vuxna och för patienter över 65 år står epilepsi efter stroke för 30-50 % av nya anfall (Tanaka och Ihara, 2017). Incidensen av tidiga anfall (som inträffar inom de första 1-2 veckorna av stroke) är mellan 2,4-5,4% och risken för sena anfall efter stroke (anfall inträffar senare än 14 dagar efter stroke) är cirka 7-18% (Shetty) , 2013; Tanaka och Ihara, 2017). Svårighetsgraden av stroke, lokalisering och typ av patologiska förändringar, genetiska faktorer och exponering före skada och efter skada för icke-genetiska faktorer som exposome kan dela upp patienter med ischemisk stroke i olika känslighet (Pitkanen et al., 2016) och den standardiserade sjuklighetsfrekvensen för att utveckla epilepsi är högst under det första året. Vår tidigare studie dokumenterade också att anfall under strokepresentation och under sjukhusvistelse skulle förvärra den totala sjukligheten och dödligheten (Huang et al., 2014), vilket tyder på vikten av medvetenhet vid anfallsvård vid akut ischemisk stroke. Dessutom visade studier att högre National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng, kortikala engagemang yngre ålder, sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS) är associerade med högre risk för post-stroke epilepsi (Tanaka och Ihara, 2017).

Förekomst av post-stroke epileptiska anfall skulle leda till långvarig dålig prognos och ökad dödlighet (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), och post-stroke epilepsi har en hög återfallsfrekvens (Tanaka et al. , 2017), vilket kan leda till ångest och försämrad livskvalitet hos strokeöverlevande. Eftersom nuvarande behandlingar endast fokuserar på anfall/anti-kramper, baserat på vår förståelse av epileptogenesen, siktar vi på att utveckla en potentiell profylaktisk behandling för patienter med akut allvarlig stroke för att förhindra att anfall och epilepsi inträffar sent.

Processen för epileptogenes anses klassiskt ske i tre faser: först förekomsten av en utlösande skada eller händelse; för det andra, en "latent" period under vilken förändringar som sätts igång av den föregående skadan verkar för att omvandla den tidigare normala hjärnan till en epileptisk hjärna; och för det tredje, kronisk, etablerad epilepsi. Det är under den latenta perioden som processen med förvärvad epileptogenes tros sammansmälta, och det är vid denna tidpunkt i processen som interventioner kan användas för att förhindra den efterföljande utvecklingen av epilepsi (Goldberg och Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Vi har tidigare gjort undersökningar om de mediciner som kan ha potential för anti-epileptogenes i pilokarpininducerade djurmodeller, vilket stödjer konceptet anti-epileptogenes, vilket ger intervention omedelbart efter en hjärnförolämpning (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potentiella mediciner med potential för anti-epileptogenes Baserat på vår kliniska erfarenhet och laboratorieundersökningar (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) har vi noterat två nyare hjärtstartare med potential av anti-epileptogenes. LEV, en nuvarande standard AED med en distinkt synaptisk vesikelmodulerande mekanism, har visats sin potential för att förbättra epileptogenes (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Synaptisk vesikel 2A (SV2A) anses spela en viktig roll för synaptisk vesikelåtervinning och neurotransmittorutsöndring till synaptisk klyfta, eftersom möss som saknade SV2A misslyckades med att växa, fick svåra anfall och dog inom 3 veckor (Crowder et al., 1999) . En tydlig korrelation sågs mellan affiniteten hos LEV och dess analoger till SV2A och styrkan av deras antiepileptikaskydd i den audiogena musmodellen för epilepsi (Lynch et al., 2004). Dessutom visade de LEV-behandlade vuxna hanråttor med epileptiska noder en signifikant ökning av Bax/Bcl-2-mRNA-expressionsförhållandet i den prefrontala cortexen än kontrollgruppen, men ingen förändring i Bax/Bcl-2-mRNA-uttrycksförhållandet i hippocampus, vilket tyder på mekanismen för förvärvad anti-epileptogenes av LEV kan likna spontan återhämtning av idiopatisk generaliserad epilepsi under tonåren (Kikuyama et al., 2017). Vår tidigare studie föreslår dess breda spektrum av modulerande neuronal excitabilitet (Huang et al., 2009). Det metaboliseras inte genom det hepatiska cytokromsystemet P-450 och har inte kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner (Rosati et al., 2010). Det har också föreslagits som ett förstahandsvalsläkemedel mot anfall efter stroke, baserat på säkerhets- och effektprofiler i kliniska studier (Belcastro et al., 2008). Därför är det potentiellt värt att undersöka i primärprevention för patienter med akut allvarlig stroke.

Perampanel (PER), ett nuvarande standard antiepileptiskt läkemedel med en distinkt mekanism av selektiv icke-konkurrerande antagonist av alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA)-typ receptorer, har också visat sin effektivitet vid behandling av bredspektrum epileptiska anfall med god tolerabilitetsprofil (Tyrlikova et al., 2008). Baserat på dess block av glutamatexitotoxicitet är PER teoretiskt kapabel att modulera epileptogenes och det har visats sin potential för att förbättra epileptogenes (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Som vi vet har AMPA-receptorn blivit ett terapeutiskt mål på grund av dess inblandning i iktogenes och epileptogenes. GluA2-subenheten spelar en roll i kalciumpermeabiliteten. Därigenom ökar AMPA-receptormedierad kalciumsignalering påverkar hjärnans excitabilitet. Ny rapport indikerade att perampanel kan blockera både kalciumpermeabla och kalcium i permeabla AMPA-receptorer (Barygin et al., 2016). Vår senaste studie om PER-farmakologi avslöjade också att det för första gången kunde hämma spänningsstyrda natriumkanaler, vilket tyder på dess bredspektrumegenskaper för att modulera neuronal excitabilitet (Lai et al., 2019). Det är således potentiellt motiverat att utvärdera om tidig administrering av PER till patienter med akut allvarlig stroke som profylaktisk behandling kan hämma utvecklingen av epileptogenes och senare epilepsi efter stroke.

Syftet med vår studie Vi strävar efter att undersöka om tidig administrering av AED med potentiell anti-epileptogenes kan förhindra utvecklingen av post-stroke epilepsi (primär prevention).

Referenser:

1. Barygin OI. Hämning av kalciumgenomträngliga och kalciumogenomträngliga AMPA-receptorer av perampanel i hjärnans nervceller från råtta. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam i nyligen diagnostiserade sena anfall efter stroke: en prospektiv observationsstudie. Epilepsy Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Anfall efter stroke: en prospektiv multicenterstudie. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et al. Onormal neurotransmission hos möss som saknar synaptisk vesikelprotein 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Anti-iktogena och antiepileptogena egenskaper hos perampanel hos mogna och omogna råttor. Epilepsi 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mekanismer för epileptogenes: en konvergens på neural kretsdysfunktion. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabetisk hyperglykemi förvärrar anfall och status epilepticus-inducerad hippocampus skada. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Experimentella studier och simuleringsstudier av mekanismerna för Levetiracetam-medierad hämning av fördröjd likriktarkaliumström (Kv3.1): Bidrag till avfyrning av aktionspotentialer. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabalin dämpar excitotoxicitet vid diabetes. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Inverkan av anfall på strokeutfall: en stor multicenterstudie. Neurology 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Den skyddande rollen av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma vid anfall och neuronal excitotoxicitet. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinisk profil och förändringar av serumlipidnivåer hos epileptiska patienter efter cerebral infarkt. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Levetiracetambehandling påverkar blod-hjärnbarriärsvikt i samband med angiogenes och inflammatoriska svar i den akuta fasen av epileptogenes i post-status epilepticus möss. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Mekanismen för anti-epileptogenes genom Levetiracetam-behandling liknar den spontana återhämtningen av idiopatisk generaliserad epilepsi under tonåren. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalens och prediktorer för tidiga anfall och status epilepticus efter första stroke. Neurology 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Natriummetabisulfit: Effekter på jonströmmar och excitotoxicitet. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Den nya effekten av immunmodulator-glatirameracetat på epileptogenes och epileptiska anfall. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. De nya direktmodulerande effekterna av Perampanel, en antagonist av AMPA-receptorer, på spänningsstyrda natrium- och kaliumströmmar av M-typ. Biomolekyler 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. Det synaptiska vesikelproteinet SV2A är bindningsstället för det antiepileptika läkemedlet levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel men inte amantadin förhindrar beteendeförändringar och epileptogenes i Pilocarpine Rat Model of Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Riktlinjer för hantering av spontan intracerebral blödning. En riktlinje för vårdpersonal från American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modeller av anfall och epilepsi. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Utveckling av epilepsi efter ischemisk stroke. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Effekt och säkerhet av levetiracetam hos patienter med gliom. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Utsikter för levetiracetam som ett neuroprotektivt läkemedel mot status epilepticus, traumatisk hjärnskada och stroke. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Epilepsi efter stroke. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel som monoterapi och tilläggsterapi för fokala anfall, fokala till bilaterala tonisk-kloniska anfall och som tilläggsterapi av generaliserade tonisk-kloniska anfall. Expert Rev Neurother 2018;18:1-12.