Stroke utáni epilepszia: elsődleges profilaxis vizsgálat

A stroke kezelésének előrehaladása a stroke mortalitás drámai csökkenését eredményezte, ugyanakkor a stroke-túlélők száma jelentősen megnőtt. A morbiditások közül a rohamok és az epilepszia nem ritka, és a stroke utáni epilepsziát jelentős klinikai problémaként azonosították a stroke-túlélők körében. Mint tudjuk, a stroke a leggyakoribb oka az epilepsziának az idősebb felnőtteknél, és a 65 év feletti betegeknél a stroke utáni epilepszia az újonnan fellépő rohamok 30-50%-át teszi ki (Tanaka és Ihara, 2017). A korai (a stroke első 1-2 hetében fellépő) rohamok incidenciája 2,4-5,4%, a stroke utáni késői rohamok (a rohamok a stroke 14. napjával később jelentkeznek) pedig 7-18% (Shetty) , 2013; Tanaka és Ihara, 2017). A stroke súlyossága, a kóros elváltozások helye és típusa, a genetikai tényezők, valamint a sérülés előtti és a sérülés utáni expozíció nem genetikai tényezőknek, például az expozíciónak, az ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeket különböző fogékonyságra oszthatja (Pitkanen et al., 2016) és standardizált. Az epilepszia megbetegedési aránya az első évben a legmagasabb. Korábbi vizsgálatunk azt is dokumentálta, hogy a stroke bemutatása és a kórházi kezelés során fellépő rohamok rontják az általános morbiditást és mortalitást (Huang és mtsai, 2014), ami arra utal, hogy az akut ischaemiás stroke rohamkezelésében fontos a tudatosság. Ezenkívül a vizsgálatok azt mutatták, hogy magasabb a National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) pontszáma, a kortikális érintettség fiatalabb korban, a központi idegrendszeri (CNS) megbetegedések a stroke utáni epilepszia magasabb kockázatával járnak együtt (Tanaka és Ihara, 2017).

A stroke utáni epilepsziás rohamok előfordulása hosszú távú rossz prognózishoz és megnövekedett mortalitáshoz vezet (Bladin és mtsai, 2000; Labovitz és mtsai, 2001), a poszt-stroke epilepszia pedig magas kiújulási rátával rendelkezik (Tanaka et al. , 2017), ami szorongáshoz és az életminőség romlásához vezethet a stroke-túlélőkben. Mivel a jelenlegi kezelések csak a görcsoldásra/görcsoldásra összpontosítanak, az epileptogenezisről alkotott ismereteink alapján célunk az akut, súlyos stroke-ban szenvedő betegek lehetséges profilaktikus kezelésének kidolgozása a rohamok és epilepszia késői előfordulásának megelőzésére.

Az epileptogenezis folyamatát klasszikusan három fázisban tartják: először egy sérülés vagy esemény bekövetkezése; másodszor, egy „látens” periódus, amely alatt az előző sérülés által beindított változások a korábban normális agyat epilepsziás aggyá alakítják át; és harmadik, krónikus, megállapított epilepszia. Úgy gondolják, hogy a látens időszakban a szerzett epileptogenezis folyamata egyesül, és a folyamatnak ezen a pontján lehet beavatkozásokat alkalmazni az epilepszia későbbi kialakulásának megelőzésére (Goldberg és Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Korábban is végeztünk kutatásokat olyan gyógyszerekkel kapcsolatban, amelyek potenciálisan antiepileptogenezisben lehetnek pilokarpin-indukált állatmodellekben, alátámasztva az antiepileptogenezis koncepcióját, azonnali beavatkozást adva agyi inzultus után (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potenciális antiepileptogenezissel járó gyógyszerek Klinikai tapasztalataink és laboratóriumi kutatásaink (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) alapján két újabb AED-t jegyeztünk fel, amelyek potenciálisan az antiepileptogenezisről. A LEV, egy jelenleg szabványos AED, amely határozott szinaptikus vezikula moduláló mechanizmussal rendelkezik, kimutatták, hogy képes javítani az epileptogenezist (Itoh és mtsai, 2016; Kikuyama és mtsai, 2017). A szinaptikus vezikula 2A (SV2A) fontos szerepet játszik a szinaptikus vezikulák újrahasznosításában és a neurotranszmitterek szinaptikus hasadékba történő kiválasztásában, mivel az SV2A-t nem tartalmazó egerek nem tudtak növekedni, súlyos görcsrohamokat tapasztaltak, és 3 héten belül elpusztultak (Crowder et al., 1999). . Egyértelmű korrelációt észleltek a LEV és analógjainak SV2A-val szembeni affinitása és rohamellenes védelmük hatékonysága között az epilepszia egér audiogén modelljében (Lynch és mtsai, 2004). Ezenkívül a LEV-vel kezelt felnőtt hím Node epilepsziás patkányok a Bax/Bcl-2 mRNS expressziós arányának szignifikáns növekedését mutatták a prefrontális kéregben, mint a kontrollcsoportban, de nem változott a Bax/Bcl-2 mRNS expressziós aránya hippocampusban, ami arra utal, hogy A LEV által szerzett antiepileptogenezis mechanizmusa hasonló lehet az idiopátiás generalizált epilepszia serdülőkorban bekövetkező spontán felépüléséhez (Kikuyama et al., 2017). Korábbi tanulmányunk a neuronális ingerlékenység modulálásának széles spektrumára utal (Huang et al., 2009). Nem metabolizálódik a P-450 máj citokróm rendszerén keresztül, és nincs klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatása (Rosati et al., 2010). A klinikai vizsgálatokban végzett biztonságossági és hatásossági profilok alapján a stroke utáni rohamok elleni első számú gyógyszerként is javasolták (Belcastro et al., 2008). Ezért potenciálisan érdemes megvizsgálni az akut major stroke-ban szenvedő betegek elsődleges prevenciójában.

A Perampanel (PER), egy jelenlegi standard antiepileptikus gyógyszer, amely az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) típusú receptorok szelektív, nem kompetitív antagonistájával rendelkezik, szintén bizonyítást nyert. széles spektrumú, jó tolerálhatósági profilú epilepsziás rohamok kezelésében (Tyrlikova et al., 2008). A glutamát excitotoxicitás blokkja alapján a PER elméletileg képes az epileptogenezis modulálására, és kimutatták, hogy képes javítani az epileptogenezist (Mohammad et al., 2019; Dupuis és mtsai, 2017). Mint tudjuk, az AMPA receptor terápiás célponttá vált az iktogenezisben és epileptogenezisben való részvétele miatt. A GluA2 alegység szerepet játszik a kalcium permeabilitásban. Ezáltal az AMPA-receptorok által közvetített kalcium-jelátvitel növekedése befolyásolja az agy ingerlékenységét. A legújabb jelentés szerint a perampanel képes blokkolni mind a kalcium-permeábilis, mind a kalciumot az áteresztő AMPA receptorokban (Barygin et al., 2016). A PER farmakológiával kapcsolatos közelmúltbeli tanulmányunk azt is feltárta, hogy először gátolja a feszültségfüggő nátriumcsatornákat, ami arra utal, hogy széles spektrumú tulajdonságait modulálja a neuronális ingerlékenységben (Lai et al., 2019). Így potenciálisan indokolt annak értékelése, hogy akut major stroke-ban szenvedő betegeknél profilaktikus terápiaként a PER korai beadása hátráltathatja-e az epileptogenezis és a későbbi post-stroke epilepszia kialakulását.

Vizsgálatunk célja Célunk annak vizsgálata, hogy a potenciálisan antiepileptogenezissel járó AED korai alkalmazása megelőzheti-e a stroke utáni epilepszia kialakulását (primer prevenció).

Referenciák:

1. Barygin OI. A kalcium-permeábilis és kalcium-áteresztő AMPA receptorok gátlása perampanellel patkány agyi neuronokban. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam újonnan diagnosztizált késői megjelenésű post-stroke rohamokban: prospektív megfigyelési vizsgálat. Epilepsy Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Rohamok stroke után: prospektív multicentrikus vizsgálat. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA és társai. Rendellenes neurotranszmisszió olyan egerekben, amelyekben nincs szinaptikus vezikula fehérje 2A (SV2A). Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. A perampanel antiiktogén és antiepileptogén tulajdonságai érett és éretlen patkányokban. Epilepszia 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit dysfunction. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. A diabéteszes hiperglikémia súlyosbítja a görcsrohamokat és a status epilepticus által kiváltott hippocampális károsodást. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Kísérleti és szimulációs vizsgálatok a késleltetett egyenirányítós káliumáram (Kv3.1) levetiracetám által közvetített gátlásának mechanizmusairól: Hozzájárulás az akciós potenciálok begyújtásához. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. A pregabalin csökkenti az excitotoxicitást cukorbetegségben. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. A rohamok hatása a stroke kimenetelére: egy nagy multicentrikus tanulmány. Neurology 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma védő szerepe a rohamokban és a neuronális excitotoxicitásban. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinikai profil és a szérum lipidszintjének változásai epilepsziás betegeknél agyi infarktus után. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. A Levetiracetam-kezelés befolyásolja az angiogenezissel és gyulladásos válaszokkal kapcsolatos vér-agy gát elégtelenségét az epileptogenezis akut fázisában post-status epilepticus egerekben. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. A levetiracetám-kezelés által az epilepszia elleni küzdelem mechanizmusa hasonló az idiopátiás generalizált epilepszia serdülőkorban történő spontán felépüléséhez. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. A korai rohamok és a status epilepticus prevalenciája és előrejelzői az első stroke után. Neurology 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Nátrium-metabiszulfit: Hatás az ionáramokra és excitotoxicitásra. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Az immunmodulátor-glatiramer-acetát új hatása az epileptogenezisre és az epilepsziás rohamokra. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. Az AMPA-receptorok antagonistája, a Perampanel új közvetlen moduláló hatásai a feszültségfüggő nátrium- és M-típusú káliumáramokra. Biomolekulák 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K et al. Az SV2A szinaptikus vezikula fehérje a levetiracetám epilepszia elleni gyógyszer kötőhelye. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel, de nem Amantadine Prevents Behavioral Alterations and Epileptogenesis in Pilocarpine Rat Model of Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3., Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Útmutató a spontán intracerebrális vérzés kezelésére. Az American Heart Association/American Stroke Association iránymutatása egészségügyi szakemberek számára. Stroke. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. A rohamok és az epilepszia modelljei. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Epilepszia kialakulása ischaemiás stroke után. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. A levetiracetám hatékonysága és biztonságossága gliómában szenvedő betegeknél. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. A levetiracetám, mint neuroprotektív gyógyszer kilátásai a status epilepticus, a traumás agysérülés és a stroke ellen. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Post-stroke epilepsia. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel monoterápiaként és kiegészítő terápiaként fokális kezdetű rohamokhoz, fokálistól bilaterálisig terjedő tónusos-klónusos rohamokhoz és a generalizált kezdetű tónusos-klónusos rohamok adjunctív terápiájaként. Expert Rev Neurother 2018;18:1-12.