Epilepsia Pós-AVC: Estudo de Profilaxia Primária

O avanço no tratamento do AVC resultou em uma redução dramática na mortalidade por AVC, no entanto, o número de sobreviventes de AVC vivendo com morbidade aumentou significativamente. Entre as morbidades, convulsões e epilepsia não são incomuns e a epilepsia pós-AVC foi identificada como um problema clínico significativo em sobreviventes de AVC. Como sabemos, o AVC é a causa mais comum de epilepsia em adultos mais velhos e, para pacientes com mais de 65 anos, a epilepsia pós-AVC é responsável por 30-50% das novas crises (Tanaka e Ihara, 2017). A incidência de convulsões precoces (ocorrendo nas primeiras 1-2 semanas de AVC) está entre 2,4-5,4% e o risco de convulsões tardias pós-AVC (as convulsões ocorrem após 14 dias de AVC) é de cerca de 7-18% (Shetty , 2013; Tanaka e Ihara, 2017). A gravidade do AVC, localização e tipo de alterações patológicas, fatores genéticos e exposição pré-lesão e pós-lesão a fatores não genéticos, como o exposome, podem dividir os pacientes com AVC isquêmico em diferentes suscetibilidades (Pitkanen et al., 2016) e a padronização A taxa de morbidade do desenvolvimento de epilepsia é maior durante o primeiro ano. Nosso estudo anterior também documentou que as convulsões durante a apresentação do AVC e durante a hospitalização piorariam a morbidade e a mortalidade geral (Huang et al., 2014), sugerindo a importância da conscientização no tratamento de convulsões no AVC isquêmico agudo. Além disso, estudos mostraram que a pontuação mais alta da Escala de AVC dos Institutos Nacionais de Saúde (NIHSS), envolvimento cortical em idade mais jovem, morbidades do sistema nervoso central (SNC) estão associadas a maior risco de epilepsia pós-AVC (Tanaka e Ihara, 2017).

A ocorrência de convulsões epilépticas pós-AVC levaria a um mau prognóstico a longo prazo e aumento da mortalidade (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), e a epilepsia pós-AVC tem uma alta taxa de recorrência (Tanaka et al. , 2017), o que pode levar à ansiedade e piorar a qualidade de vida dos sobreviventes de AVC. Como os tratamentos atuais se concentram apenas em anticonvulsivantes/anticonvulsivantes, com base em nossa compreensão da epileptogênese, pretendemos desenvolver um potencial tratamento profilático em pacientes com AVC grave agudo para prevenir a ocorrência tardia de convulsões e epilepsia.

O processo de epileptogênese é classicamente pensado para ocorrer em três fases: primeiro a ocorrência de uma lesão ou evento precipitante; em segundo lugar, um período "latente" durante o qual as mudanças desencadeadas pela lesão precedente agem para transformar o cérebro previamente normal em um cérebro epiléptico; e terceira, epilepsia crônica estabelecida. Acredita-se que é durante o período latente que o processo de epileptogênese adquirida coalesce, e é nesse ponto do processo que as intervenções podem ser usadas para prevenir o desenvolvimento subsequente de epilepsia (Goldberg e Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Fizemos pesquisas anteriores sobre os medicamentos que podem ter potencial de antiepileptogênese em modelos animais induzidos por pilocarpina, apoiando o conceito de antiepileptogênese, dando intervenção imediatamente após um insulto cerebral (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Medicamentos potenciais com potencial de antiepileptogênese Com base em nossa experiência clínica e pesquisas laboratoriais (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), notamos dois AEDs mais recentes com potencial de anti-epileptogênese. O LEV, um DEA padrão atual com um mecanismo distinto de modulação da vesícula sináptica, demonstrou seu potencial na melhoria da epileptogênese (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). A vesícula sináptica 2A (SV2A) é considerada importante para a reciclagem da vesícula sináptica e excreção de neurotransmissores para a fenda sináptica, porque camundongos sem SV2A falharam no crescimento, sofreram convulsões graves e morreram em 3 semanas (Crowder et al., 1999) . Uma correlação clara foi observada entre a afinidade de LEV e seus análogos para SV2A e a potência de sua proteção anticonvulsivante no modelo audiogênico de epilepsia em camundongos (Lynch et al., 2004). Além disso, os ratos com nodo epiléptico machos adultos tratados com LEV mostraram um aumento significativo da razão de expressão de mRNA Bax/Bcl-2 no córtex pré-frontal do que o grupo controle, mas nenhuma alteração na razão de expressão de mRNA Bax/Bcl-2 no hipocampo, sugerindo o mecanismo da antiepileptogênese adquirida por LEV pode ser semelhante à recuperação espontânea da epilepsia generalizada idiopática durante a adolescência (Kikuyama et al., 2017). Nosso estudo anterior sugere seu amplo espectro de modulação da excitabilidade neuronal (Huang et al., 2009). Não é metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P-450 e não apresenta interações medicamentosas clinicamente relevantes (Rosati et al., 2010). Também foi sugerido como droga de primeira escolha contra convulsões pós-AVC, com base em perfis de segurança e eficácia em estudos clínicos (Belcastro et al., 2008). Portanto, vale potencialmente a pena investigar a prevenção primária em pacientes com AVC grave agudo.

Perampanel (PER), uma droga antiepiléptica padrão atual com um mecanismo distinto de antagonista seletivo não competitivo de receptores do tipo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA), também demonstrou sua eficácia no tratamento de crises epilépticas de amplo espectro com bom perfil de tolerabilidade (Tyrlikova et al., 2008). Com base em seu bloqueio da excitotoxicidade do glutamato, o PER é teoricamente capaz de modular a epileptogênese e foi demonstrado seu potencial na melhoria da epileptogênese (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Como sabemos, o receptor AMPA tornou-se um alvo terapêutico devido ao seu envolvimento na ictogênese e epileptogênese. A subunidade GluA2 desempenha um papel na permeabilidade ao cálcio. Assim, o aumento da sinalização de cálcio mediada pelo receptor AMPA afeta a excitabilidade cerebral. Um relatório recente indicou que o perampanel pode bloquear tanto o cálcio permeável quanto o cálcio nos receptores AMPA permeáveis ​​(Barygin et al., 2016). Nosso estudo recente sobre a farmacologia do PER também revelou que, pela primeira vez, ele poderia inibir os canais de sódio dependentes de voltagem, sugerindo suas propriedades de amplo espectro na modulação da excitabilidade neuronal (Lai et al., 2019). Assim, é potencialmente justificável avaliar se a administração precoce de PER em pacientes com AVC grave agudo como terapia profilática poderia prejudicar o desenvolvimento da epileptogênese e posterior epilepsia pós-AVC.

Objetivo do nosso estudo Nosso objetivo é investigar se a administração precoce de DAEs com potencial anti-epileptogênese poderia prevenir o desenvolvimento de epilepsia pós-AVC (prevenção primária).

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