Epilepsie na een beroerte: onderzoek naar primaire profylaxe

Vooruitgang in de behandeling van een beroerte heeft geresulteerd in een dramatische vermindering van de sterfte door een beroerte, maar het aantal overlevenden van een beroerte met morbiditeit is aanzienlijk toegenomen. Onder de morbiditeiten zijn epileptische aanvallen en epilepsie niet ongebruikelijk en epilepsie na een beroerte is geïdentificeerd als een significant klinisch probleem bij overlevenden van een beroerte. Zoals we weten, is een beroerte de meest voorkomende oorzaak van epilepsie bij oudere volwassenen en bij patiënten ouder dan 65 jaar is epilepsie na een beroerte verantwoordelijk voor 30-50% van de nieuwe aanvallen (Tanaka en Ihara, 2017). De incidentie van vroege aanvallen (optredend binnen de eerste 1-2 weken na een beroerte) ligt tussen 2,4-5,4% en het risico op late aanvallen na een beroerte (aanvallen treden op later dan 14 dagen na een beroerte) is ongeveer 7-18% (Shetty , 2013; Tanaka en Ihara, 2017). De ernst van de beroerte, locatie en type pathologische veranderingen, genetische factoren en blootstelling vóór en na de verwonding aan niet-genetische factoren zoals exposoom kunnen patiënten met een ischemische beroerte verdelen in verschillende gevoeligheid (Pitkanen et al., 2016) en de gestandaardiseerde morbiditeit van het ontwikkelen van epilepsie is het hoogst tijdens het eerste jaar. Onze eerdere studie documenteerde ook toevallen tijdens de presentatie van een beroerte en tijdens ziekenhuisopname zouden de algehele morbiditeit en mortaliteit verergeren (Huang et al., 2014), wat het belang suggereert van bewustzijn bij de zorg voor aanvallen bij acute ischemische beroerte. Bovendien toonden onderzoeken aan dat een hogere score van de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), corticale betrokkenheid op jongere leeftijd, morbiditeiten van het centrale zenuwstelsel (CZS) geassocieerd zijn met een hoger risico op epilepsie na een beroerte (Tanaka en Ihara, 2017).

Het optreden van een epileptische aanval na een beroerte zou leiden tot een slechte prognose op de lange termijn en een verhoogde mortaliteit (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), en epilepsie na een beroerte heeft een hoog recidiefpercentage (Tanaka et al. , 2017), wat kan leiden tot angst en een verslechtering van de kwaliteit van leven bij overlevenden van een beroerte. Aangezien de huidige behandelingen zich alleen richten op anti-epileptica/anticonvulsie, streven we er op basis van ons begrip van de epileptogenese naar om een ​​potentiële profylactische behandeling te ontwikkelen voor patiënten met een acuut ernstig CVA om te voorkomen dat epileptische aanvallen en epilepsie later optreden.

Het proces van epileptogenese wordt klassiek verondersteld in drie fasen plaats te vinden: eerst het optreden van een versnellende verwonding of gebeurtenis; ten tweede een 'latente' periode waarin veranderingen die door het voorgaande letsel in gang zijn gezet, de voorheen normale hersenen transformeren in epileptische hersenen; en ten derde, chronische, vastgestelde epilepsie. Het is tijdens de latente periode dat het proces van verworven epileptogenese verondersteld wordt samen te smelten, en het is op dit punt in het proces dat interventies kunnen worden gebruikt om de daaropvolgende ontwikkeling van epilepsie te voorkomen (Goldberg en Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). We hebben eerder onderzoek gedaan naar de medicijnen die potentieel anti-epileptogenese kunnen hebben in door pilocarpine geïnduceerde diermodellen, ter ondersteuning van het concept van anti-epileptogenese, waarbij onmiddellijk wordt ingegrepen na een hersenbeschadiging (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potentiële medicijnen die mogelijk anti-epileptogenese kunnen veroorzaken Op basis van onze klinische ervaring en laboratoriumonderzoeken (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), hebben we twee nieuwere AED's opgemerkt met potentieel van anti-epileptogenese. Van LEV, een huidige standaard-AED met een duidelijk modulerend mechanisme voor synaptische vesikels, is aangetoond dat het potentieel heeft voor het verbeteren van epileptogenese (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Synaptisch blaasje 2A (SV2A) wordt geacht een belangrijke rol te spelen bij het recyclen van synaptische blaasjes en de uitscheiding van neurotransmitters naar de synaptische spleet, omdat muizen zonder SV2A niet konden groeien, ernstige aanvallen kregen en binnen 3 weken stierven (Crowder et al., 1999) . Er werd een duidelijke correlatie gezien tussen de affiniteit van LEV en zijn analogen met SV2A en de kracht van hun anti-epileptische bescherming in het audiogene muismodel van epilepsie (Lynch et al., 2004). Bovendien vertoonden de met LEV behandelde volwassen mannelijke Node epileptische ratten een significante toename van de Bax/Bcl-2 mRNA-expressieverhouding in de prefrontale cortex dan de controlegroep, maar geen verandering in de Bax/Bcl-2 mRNA-expressieverhouding in de hippocampus, wat suggereert het mechanisme van verworven anti-epileptogenese door LEV kan vergelijkbaar zijn met spontaan herstel van idiopathische gegeneraliseerde epilepsie tijdens de adolescentie (Kikuyama et al., 2017). Onze eerdere studie suggereert het brede spectrum van modulerende neuronale prikkelbaarheid (Huang et al., 2009). Het wordt niet gemetaboliseerd door het P-450 levercytochroomsysteem en heeft geen klinisch relevante interacties tussen geneesmiddelen (Rosati et al., 2010). Op basis van veiligheids- en werkzaamheidsprofielen in klinische onderzoeken is het ook gesuggereerd als eerste keus geneesmiddel tegen epileptische aanvallen na een beroerte (Belcastro et al., 2008). Het is dus potentieel de moeite waard om onderzoek te doen naar primaire preventie voor patiënten met een acuut ernstig herseninfarct.

Perampanel (PER), een huidig ​​​​standaard anti-epilepticum met een duidelijk mechanisme van selectieve niet-competitieve antagonist van alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) -type receptoren, heeft ook zijn werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van breedspectrum epileptische aanvallen met een goed verdraagbaarheidsprofiel (Tyrlikova et al., 2008). Op basis van zijn blokkering van glutamaat-excitotoxiciteit is PER theoretisch in staat om epileptogenese te moduleren en het is aangetoond dat het potentieel heeft om epileptogenese te verbeteren (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Zoals we weten, is de AMPA-receptor een therapeutisch doelwit geworden vanwege zijn betrokkenheid bij ictogenese en epileptogenese. GluA2-subeenheid speelt een rol bij de calciumpermeabiliteit. Daardoor verhoogt de AMPA-receptor-gemedieerde calciumsignalering de prikkelbaarheid van de hersenen. Recent rapport gaf aan dat perampanel zowel calciumdoorlatend als calcium in doorlaatbare AMPA-receptoren kan blokkeren (Barygin et al., 2016). Ons recente onderzoek naar PER-farmacologie onthulde ook dat het voor het eerst spanningsafhankelijke natriumkanalen zou kunnen remmen, wat suggereert dat het breedspectrumeigenschappen heeft bij het moduleren van neuronale prikkelbaarheid (Lai et al., 2019). Het is dus mogelijk gerechtvaardigd om te evalueren of vroege toediening van PER bij patiënten met een acute ernstige beroerte als profylactische therapie de ontwikkeling van epileptogenese en de latere epilepsie na een beroerte zou kunnen belemmeren.

Doel van onze studie We willen onderzoeken of vroege toediening van AED's met mogelijke anti-epileptogenese de ontwikkeling van epilepsie na een beroerte kan voorkomen (primaire preventie).

Referenties:

1. Barygin OI. Remming van voor calcium doorlaatbare en voor calcium ondoordringbare AMPA-receptoren door perampanel in hersenneuronen van ratten. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam bij nieuw gediagnosticeerde late aanvallen na een beroerte: een prospectieve observationele studie. Epilepsieonderzoek 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Aanvallen na een beroerte: een prospectieve multicenter studie. Arch Neurol 2000; 57: e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et al. Abnormale neurotransmissie bij muizen zonder synaptisch blaasje eiwit 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Anti-ictogene en anti-epileptogene eigenschappen van perampanel bij volwassen en onvolgroeide ratten. Epilepsie 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mechanismen van epileptogenese: een convergentie op neurale circuitdisfunctie. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabetische hyperglykemie verergert toevallen en door status epilepticus geïnduceerde schade aan de hippocampus. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Experimentele en simulatiestudies naar de mechanismen van door levetiracetam gemedieerde remming van kaliumstroom met vertraagde gelijkrichter (Kv3.1): Bijdrage aan het afvuren van actiepotentialen. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabaline vermindert excitotoxiciteit bij diabetes. PLOS Een 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Invloed van aanvallen op beroerte-uitkomsten: een groot onderzoek in meerdere centra. Neurologie 2014;82:768-76.
11. Opgehangen TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. De beschermende rol van peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-gamma bij toevallen en neuronale excitotoxiciteit. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinisch profiel en veranderingen in serumlipideniveaus bij epileptische patiënten na een herseninfarct. J Beroerte Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Levetiracetam-behandeling beïnvloedt het falen van de bloed-hersenbarrière geassocieerd met angiogenese en ontstekingsreacties in de acute fase van epileptogenese bij post-status epilepticusmuizen. Hersenonderzoek 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Het mechanisme van anti-epileptogenese door behandeling met levetiracetam is vergelijkbaar met het spontane herstel van idiopathische gegeneraliseerde epilepsie tijdens de adolescentie. Psychiatrie Onderzoek 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prevalentie en voorspellers van vroege aanvallen en status epilepticus na de eerste beroerte. Neurologie 2001; 57: 200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Natriummetabisulfiet: effecten op ionische stromen en excitotoxiciteit. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Het nieuwe effect van immunomodulator-glatirameeracetaat op epileptogenese en epileptische aanvallen. Celfysiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. De nieuwe directe modulerende effecten van Perampanel, een antagonist van AMPA-receptoren, op spanningsafhankelijke natrium- en M-type kaliumstromen. Biomoleculen 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. Het synaptische blaasje-eiwit SV2A is de bindingsplaats voor het anti-epilepticum levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel maar niet Amantadine voorkomt gedragsveranderingen en epileptogenese in Pilocarpine Rat Model van Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Richtlijnen voor de behandeling van spontane intracerebrale bloedingen. Een richtlijn voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg van de American Heart Association/American Stroke Association. Hartinfarct. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modellen van aanvallen en epilepsie. Burlington: Elsevier Academische Pers. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Ontwikkeling van epilepsie na ischemische beroerte. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Werkzaamheid en veiligheid van levetiracetam bij patiënten met glioom. Aarts Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Vooruitzichten van levetiracetam als een neuroprotectief medicijn tegen status epilepticus, traumatisch hersenletsel en beroerte. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Epilepsie na een beroerte. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel als monotherapie en aanvullende therapie voor focale aanvallen, focale tot bilaterale tonisch-clonische aanvallen en als aanvullende therapie van gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Expert Rev Neurother 2018;18:1-12.