Epilepsie nach Schlaganfall: Primäre Prophylaxestudie

Fortschritte in der Schlaganfallbehandlung haben zu einem dramatischen Rückgang der Schlaganfallmortalität geführt, jedoch hat die Zahl der Schlaganfallüberlebenden, die mit einer Morbidität leben, signifikant zugenommen. Unter den Morbiditäten sind Krampfanfälle und Epilepsie nicht ungewöhnlich, und Epilepsie nach einem Schlaganfall wurde als signifikantes klinisches Problem bei Schlaganfall-Überlebenden identifiziert. Wie wir wissen, ist Schlaganfall die häufigste Ursache für Epilepsie bei älteren Erwachsenen, und bei Patienten über 65 Jahren macht die Epilepsie nach einem Schlaganfall 30-50 % der neu aufgetretenen Anfälle aus (Tanaka und Ihara, 2017). Die Inzidenz früher Anfälle (die innerhalb der ersten 1–2 Wochen nach einem Schlaganfall auftreten) liegt zwischen 2,4–5,4 % und das Risiko späterer Anfälle nach einem Schlaganfall (Anfälle treten später als 14 Tage nach einem Schlaganfall auf) liegt bei etwa 7–18 % (Shetty , 2013; Tanaka und Ihara, 2017). Die Schwere des Schlaganfalls, Ort und Art der pathologischen Veränderungen, genetische Faktoren und die Exposition vor und nach der Verletzung durch nicht-genetische Faktoren wie Exposom können Patienten mit ischämischem Schlaganfall in unterschiedliche Anfälligkeiten (Pitkanen et al., 2016) und standardisierte einteilen Die Morbiditätsrate für die Entwicklung einer Epilepsie ist im ersten Jahr am höchsten. Unsere frühere Studie dokumentierte auch, dass Anfälle während der Präsentation eines Schlaganfalls und während des Krankenhausaufenthalts die Gesamtmorbidität und -mortalität verschlimmern würden (Huang et al., 2014), was darauf hindeutet, wie wichtig es ist, bei der Behandlung von Anfällen bei einem akuten ischämischen Schlaganfall das Bewusstsein zu wahren. Darüber hinaus zeigten Studien einen höheren Score der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), kortikale Beteiligung in jüngerem Alter, Morbiditäten des zentralen Nervensystems (ZNS) sind mit einem höheren Risiko für Epilepsie nach einem Schlaganfall verbunden (Tanaka und Ihara, 2017).

Das Auftreten epileptischer Anfälle nach einem Schlaganfall würde zu einer langfristig schlechten Prognose und einer erhöhten Sterblichkeit führen (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), und die Epilepsie nach einem Schlaganfall hat eine hohe Rezidivrate (Tanaka et al. , 2017), was bei Schlaganfall-Überlebenden zu Angstzuständen und einer Verschlechterung der Lebensqualität führen kann. Da sich derzeitige Behandlungen nur auf Antikonvulsionen/Antikonvulsionen konzentrieren, wollen wir basierend auf unserem Verständnis der Epileptogenese eine potenzielle prophylaktische Behandlung für Patienten mit akutem schwerem Schlaganfall entwickeln, um das späte Auftreten von Krampfanfällen und Epilepsie zu verhindern.

Es wird klassischerweise angenommen, dass der Prozess der Epileptogenese in drei Phasen abläuft: zuerst das Auftreten einer auslösenden Verletzung oder eines Ereignisses; zweitens eine „latente“ Periode, während der Veränderungen, die durch die vorangegangene Verletzung in Gang gesetzt wurden, dazu führen, dass das zuvor normale Gehirn in ein epileptisches Gehirn umgewandelt wird; und drittens chronische, etablierte Epilepsie. Es wird angenommen, dass der Prozess der erworbenen Epileptogenese während der Latenzzeit zusammenwächst, und an diesem Punkt des Prozesses könnten Interventionen eingesetzt werden, um die nachfolgende Entwicklung von Epilepsie zu verhindern (Goldberg und Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Wir haben zuvor Forschungen zu Medikamenten durchgeführt, die in Pilocarpin-induzierten Tiermodellen ein Potenzial zur Antiepileptogenese haben könnten, was das Konzept der Antiepileptogenese unterstützt und unmittelbar nach einer Hirnverletzung eingreift (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potenzielle Medikamente mit Potenzial zur Antiepileptogenese Basierend auf unseren klinischen Erfahrungen und Laboruntersuchungen (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019) haben wir zwei neuere AEDs mit Potenzial festgestellt der Antiepileptogenese. LEV, ein aktuelles Standard-AED mit einem ausgeprägten Modulationsmechanismus für synaptische Vesikel, hat sein Potenzial zur Verbesserung der Epileptogenese nachgewiesen (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Es wird angenommen, dass das synaptische Vesikel 2A (SV2A) eine wichtige Rolle für das synaptische Vesikelrecycling und die Ausscheidung von Neurotransmittern in den synaptischen Spalt spielt, da Mäuse ohne SV2A nicht wuchsen, schwere Anfälle erlitten und innerhalb von 3 Wochen starben (Crowder et al., 1999) . Eine klare Korrelation wurde zwischen der Affinität von LEV und seinen Analoga zu SV2A und der Potenz ihres Antikonvulsionsschutzes im audiogenen Mausmodell der Epilepsie gesehen (Lynch et al., 2004). Darüber hinaus zeigten die mit LEV behandelten erwachsenen männlichen node-epileptischen Ratten einen signifikanten Anstieg des Bax/Bcl-2-mRNA-Expressionsverhältnisses im präfrontalen Kortex als die Kontrollgruppe, aber keine Veränderung des Bax/Bcl-2-mRNA-Expressionsverhältnisses im Hippocampus, was darauf hindeutet Der Mechanismus der erworbenen Antiepileptogenese durch LEV kann der spontanen Genesung einer idiopathischen generalisierten Epilepsie während der Adoleszenz ähneln (Kikuyama et al., 2017). Unsere frühere Studie deutet auf sein breites Spektrum der Modulation der neuronalen Erregbarkeit hin (Huang et al., 2009). Es wird nicht über das hepatische P-450-Cytochromsystem metabolisiert und hat keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen (Rosati et al., 2010). Basierend auf Sicherheits- und Wirksamkeitsprofilen in klinischen Studien wurde es auch als Medikament erster Wahl gegen Anfälle nach einem Schlaganfall vorgeschlagen (Belcastro et al., 2008). Daher ist es möglicherweise eine Untersuchung in der Primärprävention für Patienten mit akutem schwerem Schlaganfall wert.

Perampanel (PER), ein aktuelles Standard-Antiepileptikum mit einem ausgeprägten Mechanismus eines selektiven, nicht kompetitiven Antagonisten von Rezeptoren vom Alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-Typ, hat sich ebenfalls als wirksam erwiesen in der Behandlung epileptischer Anfälle mit breitem Spektrum und gutem Verträglichkeitsprofil (Tyrlikova et al., 2008). Basierend auf seiner Blockierung der Glutamat-Exzitotoxizität ist PER theoretisch in der Lage, die Epileptogenese zu modulieren, und es wurde sein Potenzial zur Verbesserung der Epileptogenese nachgewiesen (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Wie wir wissen, ist der AMPA-Rezeptor aufgrund seiner Beteiligung an der Iktogenese und Epileptogenese zu einem therapeutischen Ziel geworden. Die GluA2-Untereinheit spielt eine Rolle bei der Kalziumpermeabilität. Dadurch beeinflusst die AMPA-Rezeptor-vermittelte Kalziumsignalisierung die Erregbarkeit des Gehirns. Jüngste Berichte zeigten, dass Perampanel sowohl kalziumdurchlässige als auch kalziumdurchlässige AMPA-Rezeptoren blockieren kann (Barygin et al., 2016). Unsere jüngste Studie zur PER-Pharmakologie hat auch gezeigt, dass es zum ersten Mal spannungsgesteuerte Natriumkanäle hemmen kann, was auf seine Breitbandeigenschaften bei der Modulation der neuronalen Erregbarkeit hindeutet (Lai et al., 2019). Daher ist es möglicherweise gerechtfertigt zu prüfen, ob eine frühzeitige Verabreichung von PER bei Patienten mit akutem schwerem Schlaganfall als prophylaktische Therapie die Entwicklung der Epileptogenese und der späteren Epilepsie nach Schlaganfall hemmen könnte.

Ziel unserer Studie Wir wollen untersuchen, ob eine frühzeitige Gabe von Antiepileptika mit potenzieller Antiepileptogenese die Entwicklung einer Epilepsie nach einem Schlaganfall verhindern könnte (Primärprävention).

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