Épilepsie post-AVC : étude sur la prophylaxie primaire

Les progrès dans le traitement des AVC ont entraîné une réduction spectaculaire de la mortalité par AVC, cependant, le nombre de survivants d'AVC vivant avec une morbidité a considérablement augmenté. Parmi les morbidités, les convulsions et l'épilepsie ne sont pas rares et l'épilepsie post-AVC a été identifiée comme un problème clinique important chez les survivants d'un AVC. Comme nous le savons, l'AVC est la cause la plus fréquente d'épilepsie chez les personnes âgées et pour les patients âgés de plus de 65 ans, l'épilepsie post-AVC représente 30 à 50 % des nouvelles crises (Tanaka et Ihara, 2017). L'incidence des crises précoces (survenant au cours des 1 à 2 premières semaines suivant l'AVC) est comprise entre 2,4 et 5,4 % et le risque de crises tardives post-AVC (les crises surviennent après 14 jours après l'AVC) est d'environ 7 à 18 % (Shetty , 2013 ; Tanaka et Ihara, 2017). La gravité de l'AVC, l'emplacement et le type de changements pathologiques, les facteurs génétiques et l'exposition avant et après la blessure à des facteurs non génétiques tels que l'exposome peuvent diviser les patients victimes d'un AVC ischémique en différentes susceptibilités (Pitkanen et al., 2016) et le standardisé le taux de morbidité de l'épilepsie en développement est le plus élevé au cours de la première année. Notre étude précédente a également documenté que les convulsions lors de la présentation de l'AVC et pendant l'hospitalisation aggraveraient la morbidité et la mortalité globales (Huang et al., 2014), suggérant l'importance de la sensibilisation dans les soins des convulsions lors d'un AVC ischémique aigu. De plus, des études ont montré un score plus élevé sur l'échelle NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), une implication corticale plus jeune, des morbidités du système nerveux central (SNC) sont associées à un risque plus élevé d'épilepsie post-AVC (Tanaka et Ihara, 2017).

La survenue d'une crise d'épilepsie post-AVC conduirait à un mauvais pronostic à long terme et à une mortalité accrue (Bladin et al., 2000 ; Labovitz et al., 2001), et l'épilepsie post-AVC a un taux de récidive élevé (Tanaka et al. , 2017), ce qui pourrait entraîner de l'anxiété et détériorer la qualité de vie des survivants d'un AVC. Comme les traitements actuels se concentrent uniquement sur l'anti-épilepsie/anti-convulsion, sur la base de notre compréhension de l'épileptogenèse, nous visons à développer un traitement prophylactique potentiel sur les patients victimes d'un AVC aigu sévère afin de prévenir l'apparition tardive de crises et d'épilepsie.

On pense classiquement que le processus d'épileptogenèse se produit en trois phases : d'abord l'apparition d'une blessure ou d'un événement précipitant ; deuxièmement, une période « latente » pendant laquelle les changements déclenchés par la lésion précédente agissent pour transformer le cerveau auparavant normal en un cerveau épileptique ; et troisièmement, l'épilepsie chronique établie. C'est pendant la période de latence que l'on pense que le processus d'épileptogénèse acquise se concrétise, et c'est à ce stade du processus que des interventions pourraient être utilisées pour prévenir le développement ultérieur de l'épilepsie (Goldberg et Coulter, 2013 ; Kikuyama et al., 2017). Nous avons déjà effectué des recherches sur les médicaments qui pourraient avoir un potentiel d'anti-épileptogenèse dans des modèles animaux induits par la pilocarpine, soutenant le concept d'anti-épileptogenèse, donnant une intervention immédiatement après une atteinte cérébrale (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Médicaments potentiels avec un potentiel d'anti-épileptogenèse Sur la base de notre expérience clinique et des recherches en laboratoire (Huang et al., 2009, 2013 ; Lai et al., 2018 ; Hung et al., 2019), nous avons noté deux nouveaux DEA avec un potentiel d'anti-épileptogenèse. Le LEV, un DEA standard actuel doté d'un mécanisme distinct de modulation des vésicules synaptiques, a démontré son potentiel d'amélioration de l'épileptogenèse (Itoh et al., 2016 ; Kikuyama et al., 2017). La vésicule synaptique 2A (SV2A) est considérée comme jouant un rôle important dans le recyclage des vésicules synaptiques et l'excrétion des neurotransmetteurs dans la fente synaptique, car les souris dépourvues de SV2A ne se sont pas développées, ont subi de graves crises et sont mortes dans les 3 semaines (Crowder et al., 1999) . Une corrélation claire a été observée entre l'affinité du LEV et de ses analogues pour le SV2A et la puissance de leur protection antiépileptique dans le modèle audiogénique murin d'épilepsie (Lynch et al., 2004). De plus, les rats épileptiques mâles adultes traités au LEV ont montré une augmentation significative du rapport d'expression de l'ARNm de Bax/Bcl-2 dans le cortex préfrontal par rapport au groupe témoin, mais aucun changement du rapport d'expression de l'ARNm de Bax/Bcl-2 dans l'hippocampe, suggérant le mécanisme de l'anti-épileptogenèse acquise par LEV peut être similaire à la guérison spontanée de l'épilepsie généralisée idiopathique pendant l'adolescence (Kikuyama et al., 2017). Notre étude antérieure suggère son large spectre de modulation de l'excitabilité neuronale (Huang et al., 2009). Il n'est pas métabolisé par le système du cytochrome hépatique P-450 et n'a pas d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes (Rosati et al., 2010). Il a également été suggéré comme médicament de premier choix contre les convulsions post-AVC, sur la base des profils d'innocuité et d'efficacité des études cliniques (Belcastro et al., 2008). Ainsi, il est potentiellement utile d'enquêter en prévention primaire pour les patients ayant subi un AVC majeur aigu.

Le pérampanel (PER), un médicament antiépileptique standard actuel avec un mécanisme distinct d'antagoniste sélectif non compétitif des récepteurs de type alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), a également démontré son efficacité dans le traitement des crises d'épilepsie à large spectre avec un bon profil de tolérance (Tyrlikova et al., 2008). Sur la base de son blocage de l'excitotoxicité du glutamate, le PER est théoriquement capable de moduler l'épileptogenèse et il a été démontré son potentiel d'amélioration de l'épileptogenèse (Mohammad et al., 2019 ; Dupuis et al., 2017). Comme on le sait, le récepteur AMPA est devenu une cible thérapeutique en raison de son implication dans l'ictogénèse et l'épileptogenèse. La sous-unité GluA2 joue un rôle dans la perméabilité au calcium. Ainsi, l'augmentation de la signalisation calcique médiée par les récepteurs AMPA affecte l'excitabilité cérébrale. Un rapport récent a indiqué que le pérampanel peut bloquer à la fois les récepteurs AMPA perméables au calcium et les récepteurs perméables au calcium (Barygin et al., 2016). Notre étude récente sur la pharmacologie du PER a également révélé, pour la première fois, qu'il pouvait inhiber les canaux sodiques voltage-dépendants, suggérant ses propriétés à large spectre dans la modulation de l'excitabilité neuronale (Lai et al., 2019). Ainsi, il est potentiellement justifié d'évaluer si l'administration précoce de PER chez les patients ayant subi un AVC majeur aigu en tant que traitement prophylactique pourrait entraver le développement de l'épileptogenèse et de l'épilepsie post-AVC ultérieure.

Objectif de notre étude Nous cherchons à déterminer si l'administration précoce d'antiépileptiques potentiellement anti-épileptogenèse pourrait prévenir le développement de l'épilepsie post-AVC (prévention primaire).

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