Epilessia post-ictus: studio di profilassi primaria

I progressi nel trattamento dell'ictus hanno portato a una drastica riduzione della mortalità per ictus, tuttavia, il numero di sopravvissuti all'ictus che vivono con morbilità è aumentato in modo significativo. Tra le morbilità, le convulsioni e l'epilessia non sono rare e l'epilessia post-ictus è stata identificata come un problema clinico significativo nei sopravvissuti all'ictus. Come sappiamo, l'ictus è la causa più comune di epilessia negli anziani e per i pazienti di età superiore ai 65 anni, l'epilessia post-ictus rappresenta il 30-50% delle crisi di nuova insorgenza (Tanaka e Ihara, 2017). L'incidenza di convulsioni precoci (che si verificano entro le prime 1-2 settimane dall'ictus) è compresa tra il 2,4 e il 5,4% e il rischio di convulsioni tardive post-ictus (le convulsioni si verificano dopo 14 giorni dall'ictus) è di circa il 7-18% (Shetty , 2013; Tanaka e Ihara, 2017). La gravità dell'ictus, la posizione e il tipo di alterazioni patologiche, i fattori genetici e l'esposizione pre-lesione e post-lesione a fattori non genetici come l'esposoma possono dividere i pazienti con ictus ischemico in diverse suscettibilità (Pitkanen et al., 2016) e standardizzati il tasso di morbilità dello sviluppo dell'epilessia è più alto durante il primo anno. Il nostro studio precedente ha anche documentato che le crisi durante la presentazione dell'ictus e durante il ricovero peggiorerebbero la morbilità e la mortalità complessive (Huang et al., 2014), suggerendo l'importanza della consapevolezza nella cura delle crisi nell'ictus ischemico acuto. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il punteggio più elevato del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), il coinvolgimento corticale in età più giovane, le morbilità del sistema nervoso centrale (CNS) sono associate a un rischio più elevato di epilessia post-ictus (Tanaka e Ihara, 2017).

Il verificarsi di crisi epilettiche post-ictus porterebbe a prognosi sfavorevole a lungo termine e aumento della mortalità (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), e l'epilessia post-ictus ha un alto tasso di recidiva (Tanaka et al. , 2017), che potrebbe portare ad ansia e peggiorare la qualità della vita nei sopravvissuti all'ictus. Poiché i trattamenti attuali si concentrano solo sull'anti-crisi/anti-convulsioni, sulla base della nostra comprensione dell'epilettogenesi, miriamo a sviluppare un potenziale trattamento profilattico su pazienti con ictus acuto grave per prevenire l'insorgenza tardiva di convulsioni ed epilessia.

Si pensa classicamente che il processo di epilettogenesi avvenga in tre fasi: prima il verificarsi di una lesione o evento precipitante; in secondo luogo, un periodo "latente" durante il quale i cambiamenti messi in moto dalla lesione precedente agiscono per trasformare il cervello precedentemente normale in un cervello epilettico; e terzo, epilessia cronica, stabilita. È durante il periodo di latenza che si ritiene che il processo di epilettogenesi acquisita si unisca, ed è a questo punto del processo che potrebbero essere utilizzati interventi per prevenire il successivo sviluppo dell'epilessia (Goldberg e Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Abbiamo precedentemente svolto ricerche sui farmaci che potrebbero avere un potenziale di anti-epilettogenesi in modelli animali indotti da pilocarpina, supportando il concetto di anti-epilettogenesi, fornendo un intervento immediatamente dopo un insulto cerebrale (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potenziali farmaci con potenziale di anti-epilettogenesi Sulla base della nostra esperienza clinica e delle ricerche di laboratorio (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), abbiamo notato due nuovi AED con potenziale dell'antiepilettogenesi. LEV, un AED standard attuale con un distinto meccanismo di modulazione della vescicola sinaptica, ha dimostrato il suo potenziale nel migliorare l'epilettogenesi (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Si ritiene che la vescicola sinaptica 2A (SV2A) svolga un ruolo importante per il riciclo della vescicola sinaptica e l'escrezione dei neurotrasmettitori nella fessura sinaptica, poiché i topi privi di SV2A non sono cresciuti, hanno avuto gravi convulsioni e sono morti entro 3 settimane (Crowder et al., 1999) . È stata osservata una chiara correlazione tra l'affinità del LEV e dei suoi analoghi per SV2A e la potenza della loro protezione anticonvulsiva nel modello audiogenico di epilessia del topo (Lynch et al., 2004). Inoltre, i ratti epilettici Node maschi adulti trattati con LEV hanno mostrato un aumento significativo del rapporto di espressione dell'mRNA Bax/Bcl-2 nella corteccia prefrontale rispetto al gruppo di controllo, ma nessun cambiamento nel rapporto dell'espressione dell'mRNA Bax/Bcl-2 nell'ippocampo, suggerendo il meccanismo dell'anti-epilettogenesi acquisita da LEV può essere simile al recupero spontaneo dell'epilessia generalizzata idiopatica durante l'adolescenza (Kikuyama et al., 2017). Il nostro studio precedente suggerisce il suo ampio spettro di modulazione dell'eccitabilità neuronale (Huang et al., 2009). Non è metabolizzato attraverso il sistema del citocromo epatico P-450 e non ha interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti (Rosati et al., 2010). È stato anche suggerito come farmaco di prima scelta contro le crisi post-ictus, sulla base dei profili di sicurezza ed efficacia negli studi clinici (Belcastro et al., 2008). Pertanto, vale potenzialmente la pena indagare nella prevenzione primaria per i pazienti con ictus grave acuto.

Anche il perampanel (PER), un farmaco antiepilettico standard attuale con un meccanismo distinto di antagonista selettivo non competitivo dei recettori di tipo alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA), ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento di crisi epilettiche ad ampio spettro con un buon profilo di tollerabilità (Tyrlikova et al., 2008). Sulla base del suo blocco dell'eccitotossicità del glutammato, PER è teoricamente in grado di modulare l'epilettogenesi ed è stato dimostrato il suo potenziale nel migliorare l'epilettogenesi (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Come sappiamo, il recettore AMPA è diventato un bersaglio terapeutico a causa del suo coinvolgimento nell'ittogenesi e nell'epilettogenesi. La subunità GluA2 svolge un ruolo nella permeabilità al calcio. In tal modo, l'aumento della segnalazione del calcio mediata dal recettore AMPA influisce sull'eccitabilità cerebrale. Un recente rapporto ha indicato che il perampanel può bloccare sia il calcio permeabile che il calcio nei recettori AMPA permeabili (Barygin et al., 2016). Il nostro recente studio sulla farmacologia del PER ha anche rivelato che, per la prima volta, potrebbe inibire i canali del sodio voltaggio-dipendenti, suggerendo le sue proprietà ad ampio spettro nella modulazione dell'eccitabilità neuronale (Lai et al., 2019). Pertanto, è potenzialmente giustificato valutare se la somministrazione precoce di PER in pazienti con ictus acuto come terapia profilattica possa ostacolare lo sviluppo dell'epilettogenesi e la successiva epilessia post-ictus.

Scopo del nostro studio Ci proponiamo di indagare se la somministrazione precoce di AED con potenziale anti-epilettogenesi possa prevenire lo sviluppo dell'epilessia post-ictus (prevenzione primaria).

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