Epilepsi efter slagtilfælde: Primær profylakseundersøgelse

Fremskridt inden for apopleksibehandling har resulteret i en dramatisk reduktion i apopleksidødeligheden, men antallet af apopleksioverlevere, der lever med sygelighed, er steget betydeligt. Blandt sygelighederne er anfald og epilepsi ikke ualmindeligt, og epilepsi efter slagtilfælde er blevet identificeret som et væsentligt klinisk problem hos patienter, der overlever slagtilfælde. Som vi ved, er slagtilfælde den mest almindelige årsag til epilepsi hos ældre voksne, og for patienter over 65 år tegner post-apoplepsi sig for 30-50 % af nyopståede anfald (Tanaka og Ihara, 2017). Hyppigheden af ​​tidlige anfald (opstår inden for de første 1-2 uger af slagtilfælde) er mellem 2,4-5,4 %, og risikoen for sene anfald efter slagtilfælde (anfald opstår senere end 14 dage efter slagtilfælde) er omkring 7-18 % (Shetty , 2013; Tanaka og Ihara, 2017). Sværhedsgraden af ​​slagtilfælde, lokalisering og type af patologiske ændringer, genetiske faktorer og eksponering før skaden og post-skaden for ikke-genetiske faktorer såsom eksposom kan opdele patienter med iskæmisk slagtilfælde i forskellige modtageligheder (Pitkanen et al., 2016) og den standardiserede morbiditetsraten for at udvikle epilepsi er højest i løbet af det første år. Vores tidligere undersøgelse dokumenterede også anfald under slagtilfældepræsentation og under hospitalsindlæggelse ville forværre den overordnede sygelighed og dødelighed (Huang et al., 2014), hvilket tyder på vigtigheden af ​​bevidsthed i anfaldsbehandling ved akut iskæmisk slagtilfælde. Derudover viste undersøgelser højere National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score, kortikal involvering yngre alder, sygdomme i centralnervesystemet (CNS) er forbundet med højere risiko for post-aptil epilepsi (Tanaka og Ihara, 2017).

Forekomst af post-slagtilfælde epileptiske anfald vil føre til langsigtet dårlig prognose og øget dødelighed (Bladin et al., 2000; Labovitz et al., 2001), og post-slagtilfælde epilepsi har en høj recidivrate (Tanaka et al. , 2017), hvilket kan føre til angst og forværre livskvaliteten hos patienter, der overlever slagtilfælde. Da nuværende behandlinger kun fokuserer på anti-anfald/anti-kramper, baseret på vores forståelse af epileptogenesen, sigter vi mod at udvikle en potentiel profylaktisk behandling på patienter med akut alvorligt slagtilfælde for at forhindre sen forekomst af anfald og epilepsi.

Epileptogenese-processen menes klassisk at forekomme i tre faser: først forekomsten af ​​en udløsende skade eller hændelse; for det andet en 'latent' periode, hvor ændringer, der er sat i gang af den foregående skade, virker til at transformere den tidligere normale hjerne til en epileptisk hjerne; og for det tredje kronisk, etableret epilepsi. Det er i den latente periode, at processen med erhvervet epileptogenese menes at smelte sammen, og det er på dette tidspunkt i processen, at interventioner kan bruges til at forhindre den efterfølgende udvikling af epilepsi (Goldberg og Coulter, 2013; Kikuyama et al., 2017). Vi har tidligere forsket i de medikamenter, der kan have potentiale for anti-epileptogenese i pilocarpin-inducerede dyremodeller, der understøtter konceptet anti-epileptogenese, der giver intervention umiddelbart efter en hjernefornærmelse (Lai et al., 2018, Hung et al. , 2019).

Potentielle lægemidler med potentiale for anti-epileptogenese Baseret på vores kliniske erfaring og laboratorieundersøgelser (Huang et al., 2009, 2013; Lai et al., 2018; Hung et al., 2019), har vi noteret to nyere AED'er med potentiale af anti-epileptogenese. LEV, en nuværende standard AED med en distinkt synaptisk vesikelmodulerende mekanisme, er blevet demonstreret sit potentiale til at forbedre epileptogenese (Itoh et al., 2016; Kikuyama et al., 2017). Synaptisk vesikel 2A (SV2A) anses for at spille en vigtig rolle for synaptisk vesikelgenanvendelse og neurotransmitterudskillelse til den synaptiske kløft, fordi mus, der mangler SV2A, ikke voksede, oplevede alvorlige anfald og døde inden for 3 uger (Crowder et al., 1999) . En klar sammenhæng blev set mellem affiniteten af ​​LEV og dets analoger til SV2A og styrken af ​​deres anti-anfaldsbeskyttelse i den audiogene musemodel af epilepsi (Lynch et al., 2004). Ydermere viste de LEV-behandlede voksne hanknudeepileptiske rotter en signifikant stigning i Bax/Bcl-2 mRNA-ekspressionsforhold i den præfrontale cortex end kontrolgruppen, men ingen ændring i Bax/Bcl-2 mRNA-ekspressionsforholdet i hippocampus, hvilket tyder på mekanismen for erhvervet anti-epileptogenese af LEV kan svare til spontan genopretning af idiopatisk generaliseret epilepsi under ungdomsårene (Kikuyama et al., 2017). Vores tidligere undersøgelse antyder dets brede spektrum af modulerende neuronal excitabilitet (Huang et al., 2009). Det metaboliseres ikke gennem P-450 hepatisk cytochrom-system og har ikke klinisk relevante lægemiddel-interaktioner (Rosati et al., 2010). Det er også blevet foreslået som et førstevalgslægemiddel mod anfald efter slagtilfælde, baseret på sikkerheds- og effektprofiler i kliniske undersøgelser (Belcastro et al., 2008). Det er således potentielt værd at undersøge i primær forebyggelse for patienter med akut alvorligt slagtilfælde.

Perampanel (PER), et aktuelt standard antiepileptisk lægemiddel med en særskilt mekanisme af selektiv ikke-konkurrerende antagonist af alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA)-type receptorer, er også blevet påvist dets effektivitet i behandling af bredspektrede epileptiske anfald med god tolerabilitetsprofil (Tyrlikova et al., 2008). Baseret på sin blok af glutamat-excitotoksicitet er PER teoretisk i stand til at modulere epileptogenese, og det er blevet demonstreret dets potentiale til at forbedre epileptogenese (Mohammad et al., 2019; Dupuis et al., 2017). Som vi ved, er AMPA-receptoren blevet et terapeutisk mål på grund af dets involvering i iktogenese og epileptogenese. GluA2-underenhed spiller en rolle i calciumpermeabilitet. Derved påvirker AMPA-receptor-medieret calciumsignalering hjernens excitabilitet. Nylig rapport indikerede, at perampanel kan blokere både calciumpermeable og calcium i permeable AMPA-receptorer (Barygin et al., 2016). Vores nylige undersøgelse af PER-farmakologi afslørede også, at det for første gang kunne hæmme spændingsstyrede natriumkanaler, hvilket tyder på dets bredspektrede egenskaber til at modulere neuronal excitabilitet (Lai et al., 2019). Det er således potentielt berettiget at vurdere, om tidlig administration af PER til patienter med akut alvorligt slagtilfælde som profylaktisk terapi kan hæmme udviklingen af ​​epileptogenese og den senere post-aptil epilepsi.

Formålet med vores undersøgelse Vi sigter efter at undersøge, om tidlig administration af AED'er med potentiel anti-epileptogenese kan forhindre udviklingen af ​​post-slagtilfælde epilepsi (primær forebyggelse).

Referencer:

1. Barygin OI. Hæmning af calciumpermeable og calciumimpermeable AMPA-receptorer med perampanel i rottehjerneeuroner. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam i nyligt diagnosticeret sen-debut post-slagtilfælde: en prospektiv observationsundersøgelse. Epilepsy Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Anfald efter slagtilfælde: en prospektiv multicenterundersøgelse. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA, et al. Unormal neurotransmission hos mus, der mangler synaptisk vesikelprotein 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Anti-iktogene og antiepileptogene egenskaber af perampanel i modne og umodne rotter. Epilepsi 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mekanismer for epileptogenese: en konvergens på neurale kredsløbsdysfunktion. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Diabetisk hyperglykæmi forværrer anfald og status epilepticus-induceret hippocampusskade. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Eksperimentelle og simuleringsundersøgelser af mekanismerne bag Levetiracetam-medieret hæmning af forsinket ensretter kaliumstrøm (Kv3.1): Bidrag til affyring af aktionspotentialer. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabalin dæmper excitotoksicitet ved diabetes. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Indflydelse af anfald på slagtilfældeudfald: en stor multicenterundersøgelse. Neurology 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Den beskyttende rolle af peroxisomproliferator-aktiveret receptor-gamma i anfald og neuronal excitotoksicitet. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Klinisk profil og ændringer af serumlipidniveauer hos epileptiske patienter efter hjerneinfarkt. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Levetiracetam-behandling påvirker blod-hjerne-barrieresvigt forbundet med angiogenese og inflammatoriske responser i den akutte fase af epileptogenese i post-status epilepticus mus. Brain Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Mekanismen for anti-epileptogenese ved Levetiracetam-behandling svarer til den spontane genopretning af idiopatisk generaliseret epilepsi under ungdomsårene. Psychiatry Investig 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Prævalens og prædiktorer for tidlige anfald og status epilepticus efter første slagtilfælde. Neurology 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Natriummetabisulfit: Virkninger på ionstrømme og excitotoksicitet. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Den nye virkning af immunmodulator-glatirameracetat på epileptogenese og epileptiske anfald. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. De nye direkte modulatoriske virkninger af Perampanel, en antagonist af AMPA-receptorer, på spændingsstyret natrium- og M-type kaliumstrømme. Biomolekyler 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. Det synaptiske vesikelprotein SV2A er bindingsstedet for det antiepileptiske lægemiddel levetiracetam. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel men ikke amantadin forhindrer adfærdsændringer og epileptogenese i Pilocarpine-rottemodel af Status Epilepticus. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Retningslinjer for behandling af spontan intracerebral blødning. En retningslinje for sundhedspersonale fra American Heart Association/American Stroke Association. Slag. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modeller af anfald og epilepsi. Burlington: Elsevier Academic Press. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Udvikling af epilepsi efter iskæmisk slagtilfælde. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Effekt og sikkerhed af levetiracetam hos patienter med gliom. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Udsigterne for levetiracetam som et neurobeskyttende lægemiddel mod status epilepticus, traumatisk hjerneskade og slagtilfælde. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Epilepsi efter slagtilfælde. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel som monoterapi og supplerende terapi for fokale anfald, fokale til bilaterale tonisk-kloniske anfald og som supplerende terapi af generaliserede tonisk-kloniske anfald. Ekspert Rev Neurother 2018;18:1-12.