Padaczka poudarowa: badanie profilaktyki pierwotnej

Postęp w leczeniu udaru mózgu spowodował radykalne zmniejszenie śmiertelności z powodu udaru mózgu, jednak liczba osób, które przeżyły udar, żyjąc z chorobą, znacznie wzrosła. Wśród chorób napady padaczkowe i padaczka nie należą do rzadkości, a padaczkę poudarową uznano za istotny problem kliniczny u osób, które przeżyły udar. Jak wiemy, udar jest najczęstszą przyczyną padaczki u osób starszych, a u pacjentów w wieku powyżej 65 lat padaczka poudarowa stanowi 30-50% nowych napadów (Tanaka i Ihara, 2017). Częstość napadów wczesnych (występujących w ciągu pierwszych 1-2 tygodni udaru) wynosi 2,4-5,4%, a ryzyko napadów późnych po udarze (napady występują później niż 14 dni udaru) wynosi około 7-18% (Shetty , 2013; Tanaka i Ihara, 2017). Ciężkość udaru, lokalizacja i rodzaj zmian patologicznych, czynniki genetyczne oraz ekspozycja przed i po urazie na czynniki niegenetyczne, takie jak eksposom, mogą dzielić pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu na różną podatność (Pitkanen i in., 2016) oraz standaryzowaną wskaźnik zachorowalności na padaczkę jest najwyższy w pierwszym roku. W naszym poprzednim badaniu udokumentowano również, że napady padaczkowe podczas wystąpienia udaru i podczas hospitalizacji pogorszyłyby ogólną chorobowość i śmiertelność (Huang i in., 2014), co sugeruje znaczenie świadomości w opiece nad napadami w ostrym udarze niedokrwiennym. Ponadto badania wykazały, że wyższy wynik w skali National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), zajęcie kory mózgowej w młodszym wieku, choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są związane z wyższym ryzykiem wystąpienia padaczki poudarowej (Tanaka i Ihara, 2017).

Wystąpienie napadu padaczkowego po udarze prowadziłoby do długoterminowego złego rokowania i zwiększonej śmiertelności (Bladin i in., 2000; Labovitz i in., 2001), a padaczka poudarowa ma wysoki wskaźnik nawrotów (Tanaka i in. , 2017), co może prowadzić do lęku i pogorszenia jakości życia osób po udarze mózgu. Ponieważ obecne metody leczenia koncentrują się wyłącznie na leczeniu przeciwdrgawkowym/drgawkowym, w oparciu o naszą wiedzę na temat epileptogenezy, naszym celem jest opracowanie potencjalnego leczenia profilaktycznego u pacjentów z ostrym, ciężkim udarem, aby zapobiec późnemu wystąpieniu napadów padaczkowych i padaczki.

Klasycznie uważa się, że proces epileptogenezy przebiega w trzech fazach: najpierw wystąpienie urazu lub zdarzenia wywołującego; po drugie, „utajony” okres, podczas którego zmiany wprawione w ruch przez poprzedni uraz przekształcają poprzednio normalny mózg w mózg z epilepsją; i po trzecie, przewlekła, ustalona padaczka. Uważa się, że to właśnie w okresie utajonym proces nabytej epileptogenezy łączy się i to właśnie na tym etapie procesu można zastosować interwencje, aby zapobiec późniejszemu rozwojowi padaczki (Goldberg i Coulter, 2013; Kikuyama i in., 2017). Wcześniej przeprowadziliśmy badania nad lekami, które mogą mieć potencjał przeciwpadaczkowy w modelach zwierzęcych indukowanych pilokarpiną, wspierając koncepcję przeciwpadaczkową, dając interwencję natychmiast po urazie mózgu (Lai i in., 2018, Hung i in. , 2019).

Potencjalne leki o potencjale przeciwpadaczkowym Na podstawie naszego doświadczenia klinicznego oraz badań laboratoryjnych (Huang i wsp., 2009, 2013; Lai i wsp., 2018; Hung i wsp., 2019) odnotowaliśmy dwa nowsze leki przeciwpadaczkowe o potencjale antyepileptogenezy. Wykazano, że LEV, obecnie standardowy AED z odrębnym mechanizmem modulacji pęcherzyków synaptycznych, ma potencjał w łagodzeniu epileptogenezy (Itoh i in., 2016; Kikuyama i in., 2017). Uważa się, że pęcherzyk synaptyczny 2A (SV2A) odgrywa ważną rolę w recyklingu pęcherzyków synaptycznych i wydalaniu neuroprzekaźników do szczeliny synaptycznej, ponieważ myszy pozbawione SV2A nie rosły, doświadczały ciężkich napadów padaczkowych i umierały w ciągu 3 tygodni (Crowder i in., 1999) . Zaobserwowano wyraźną korelację między powinowactwem LEV i jego analogów do SV2A a siłą ich ochrony przeciwnapadowej w mysim audiogenicznym modelu padaczki (Lynch i in., 2004). Co więcej, dorosłe samce szczurów z padaczką węzłów chłonnych, którym podawano LEV, wykazywały znaczny wzrost stosunku ekspresji mRNA Bax/Bcl-2 w korze przedczołowej w porównaniu z grupą kontrolną, ale bez zmian w stosunku ekspresji mRNA Bax/Bcl-2 w hipokampie, co sugeruje, że mechanizm nabytej antyepileptogenezy przez LEV może być podobny do samoistnego wyzdrowienia idiopatycznej padaczki uogólnionej w okresie dojrzewania (Kikuyama i in., 2017). Nasze wcześniejsze badanie sugeruje szerokie spektrum modulowania pobudliwości neuronów (Huang i in., 2009). Nie jest metabolizowany przez układ cytochromu wątrobowego P-450 i nie ma klinicznie istotnych interakcji lek-lek (Rosati i in., 2010). Został również zasugerowany jako lek pierwszego wyboru przeciwko napadom poudarowym, w oparciu o profile bezpieczeństwa i skuteczności w badaniach klinicznych (Belcastro i in., 2008). Dlatego potencjalnie warto zbadać ją w prewencji pierwotnej u pacjentów z ostrym dużym udarem mózgu.

Perampanel (PER), obecnie standardowy lek przeciwpadaczkowy o wyraźnym mechanizmie selektywnego, niekompetycyjnego antagonisty receptorów typu kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA), wykazano również swoją skuteczność w leczeniu napadów padaczkowych o szerokim spektrum i dobrym profilu tolerancji (Tyrlikova i in., 2008). W oparciu o blok ekscytotoksyczności glutaminianu, PER jest teoretycznie zdolny do modulowania epileptogenezy i wykazano jego potencjał w łagodzeniu epileptogenezy (Mohammad i in., 2019; Dupuis i in., 2017). Jak wiemy, receptor AMPA stał się celem terapeutycznym ze względu na jego udział w iktogenezie i epileptogenezie. Podjednostka GluA2 odgrywa rolę w przepuszczalności wapnia. W ten sposób zwiększa się sygnalizacja wapniowa za pośrednictwem receptora AMPA, co wpływa na pobudliwość mózgu. Ostatnie doniesienia wskazują, że perampanel może blokować zarówno przepuszczalny dla wapnia, jak i wapń w przepuszczalnych receptorach AMPA (Barygin i in., 2016). Nasze ostatnie badanie farmakologii PER ujawniło również, że po raz pierwszy może hamować kanały sodowe bramkowane napięciem, co sugeruje jego szerokie spektrum właściwości w modulowaniu pobudliwości neuronów (Lai i in., 2019). Potencjalnie uzasadniona jest więc ocena, czy wczesne zastosowanie PER u pacjentów z ostrym dużym udarem mózgu w ramach terapii profilaktycznej może hamować rozwój epileptogenezy i późniejszej padaczki poudarowej.

Cel naszego badania Naszym celem jest zbadanie, czy wczesne podanie leków przeciwpadaczkowych o potencjalnym działaniu przeciwpadaczkowym może zapobiegać rozwojowi padaczki poudarowej (profilaktyka pierwotna).

Bibliografia:

1. Barygin OI. Hamowanie przepuszczalnych dla wapnia i nieprzepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA przez perampanel w neuronach mózgu szczura. Neurosci Lett 2016;633:146-151.
2. Belcastro V, Costa C, Galletti F, Autuori A, Pierguidi L, Pisani F, Calabresi P, Parnetti L. Levetiracetam w nowo zdiagnozowanych napadach padaczkowych o późnym początku: prospektywne badanie obserwacyjne. Epilepsja Res 2008;82:223-6.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellevance A, Bornstein N, Chambers B, Cote R, Lebrun L, Pirisi A, Norris JW. Napady po udarze: prospektywne badanie wieloośrodkowe. Arch Neurol 2000;57:e1617-22.
4. Crowder KM, Gunther JM, Jones TA i in. Nieprawidłowe przekaźnictwo nerwowe u myszy pozbawionych białka pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:15268-73.
5. Dupuis N, Enderlin J, Thomas J, Desnous B, Dournaud P, Allorge D, Auvin S. Antyiktogenne i przeciwpadaczkowe właściwości perampanelu u dojrzałych i niedojrzałych szczurów. Padaczka 2017;58:1985-92.
6. Goldberg E, Coulter D. Mechanizmy epileptogenezy: zbieżność dysfunkcji obwodów nerwowych. Nat Rev Neurosci. 2013;14:337-49.
7. Huang CW, Cheng JT, Tsai JJ, Wu SN, Huang CC. Hiperglikemia cukrzycowa nasila napady padaczkowe i uszkodzenie hipokampa wywołane stanem padaczkowym. Neurotox Res 2009;15:71-81.
8. Huang CW, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Badania eksperymentalne i symulacyjne nad mechanizmami hamowania przez lewetyracetam opóźnionego prostownika prądu potasowego (Kv3.1): Udział w wyzwalaniu potencjałów czynnościowych. J Physiol Pharmacol 2009;60:37-47.
9. Huang CW, Lai MC, Cheng JT, Tsai JJ, Huang CC, Wu SN. Pregabalina osłabia ekscytotoksyczność w cukrzycy. PLOS One 2013;8:e65154-60.
10. Huang CW, Saposnik G, Fang J, Steven DA, Burneo JG. Wpływ napadów padaczkowych na wyniki udaru mózgu: duże badanie wieloośrodkowe. Neurologia 2014;82:768-76.
11. Hung TY, Chu FL, Wu DC, Wu SN, Huang CW. Ochronna rola receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów w napadzie i ekscytotoksyczności neuronalnej. Mol Neurobiol 2019;56:5497-506.
12. Ikeda K, Sawada M, Morioka H, ​​Kyuzen M, Ebina J, Nagasawa J, Yanagihashi M, Miura K, Ishikawa Y, Hirayama T, Takazawa T, Kano O, Kawabe K, Iwasaki Y. Profil kliniczny i zmiany poziomu lipidów w surowicy u pacjentów z padaczką po zawale mózgu. J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:644-9.
13. Itoh K, Ishihara Y, Komori R. Leczenie levetiracetamem wpływa na niewydolność bariery krew-mózg związaną z angiogenezą i odpowiedziami zapalnymi w ostrej fazie epileptogenezy u myszy z padaczką post-status. Mózg Res 2016;1652:1-13.
14. Kikuyama H, Hanaoka T, Kanazawa T, Yoshida Y, Mizuno T, Toyoda H, Yoneda H. Mechanizm działania przeciwpadaczkowego poprzez leczenie lewetyracetamem jest podobny do samoistnego powrotu do zdrowia idiopatycznej padaczki uogólnionej w okresie dojrzewania. Badania psychiatryczne 2017;14:844-50.
15. Labovitz DL, Hauser WA, Sacco RL. Częstość występowania i predyktory wczesnego napadu padaczkowego i stanu padaczkowego po pierwszym udarze mózgu. Neurologia 2001;57:200-6.
16. Lai MC, Hung TY, Lin KM, Sung PS, Wu SJ, Yang CS, Wu YJ, Jsai JJ, Wu SN, Huang CW. Metabisiarczyn sodu: wpływ na prądy jonowe i ekscytotoksyczność. Neurotox Res 2018;34:1-15.
17. Lai MC, Lin KM, Yeh PS, Wu SN, Huang CW. Nowy wpływ immunomodulatora-octanu glatirameru na epileptogenezę i napady padaczkowe. Cell Physiol Biochem 2018;50:150-68.
18. Lai MC, Tzeng RC, Huang CW, Wu SN. Nowe bezpośrednie efekty modulacyjne Perampanelu, antagonisty receptorów AMPA, na bramkowane napięciem prądy sodowe i potasowe typu M. Biomolekuły 2019;9 pii: E638.
19. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K i in. Białko pęcherzyków synaptycznych SV2A jest miejscem wiązania leku przeciwpadaczkowego lewetyracetamu. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:9861-6.
20. Mohammad H, Sekar S, Wei Z, Moien-Afshari F, Taghibiglou C. Perampanel, ale nie amantadyna zapobiega zmianom behawioralnym i epileptogenezie w modelu stanu padaczkowego szczura pilokarpiny. Mol Neurobiol 2019;56:2508-23.
21. Morgenstern LB, Hemphill JC 3rd, Anderson C, Becker K, Broderick JP, Connolly ES Jr, Greenberg SM, Huang JN, Macdonald RL, Messe SR, Mitchell PH, Selim M, Tamargo RJ. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku samoistnego krwotoku śródmózgowego. Wytyczne dla pracowników służby zdrowia wydane przez American Heart Association/American Stroke Association. Uderzenie. 2010;41:2108-29.
22. Pitkanen A, Schwartzkroin PA, Moshe SM. Modele napadów i padaczki. Burlington: Prasa akademicka Elsevier. 2006.
23. Pitkanen A, Roivainen R, Lukasiuk K. Rozwój padaczki po udarze niedokrwiennym. Lancet Neurol 2016;15:185-97.
24. Rosati A, Buttolo L, Stefini R. Skuteczność i bezpieczeństwo lewetyracetamu u pacjentów z glejakiem. Arch Neurol 2010;67:343-6.
25. Shetty A. Perspektywy lewetyracetamu jako leku neuroprotekcyjnego przeciw stanowi padaczkowemu, urazowemu uszkodzeniu mózgu i udarowi. Front Neurol 2013;4:1-6.
26. Tanaka T, Ihara M. Padaczka poudarowa. Neurochem Int 2017;107:219-28.
27. Tyrlikova I, Brazdil M, Rektor I, Tyrlik M. Perampanel w monoterapii i leczeniu wspomagającym napadów ogniskowych, ogniskowych i obustronnych napadów toniczno-klonicznych oraz jako leczenie wspomagające uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Ekspert Rev Neurother 2018;18:1-12.