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(SYMPHONY) 针对非小细胞肺癌中 EGFR 耐药机制的 1/2 期研究

2025年2月6日 更新者：Blueprint Medicines Corporation

针对 EGFR 突变非小细胞肺癌患者获得性耐药机制的 1/2 期研究

这是一项 1/2 期、开放标签、首次人体 (FIH) 研究，旨在评估选择性 EGFR BLU-945 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和抗癌活性抑制剂，作为单一疗法或与奥希替尼联合使用。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

该研究将包括初始阶段 1 部分，以确定 BLU-945 的最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐的阶段 2 剂量 (RP2D) 作为单一疗法（最初在 QD 方案中，如果支持，可选择评估 BID 剂量通过新出现的 PK 和安全数据），以及额外的剂量递增部分，以确定 BLU-945 与奥希替尼联合使用的 RP2D。 BLU-945 单药治疗 2 期扩展组将由具有特定突变特征的肿瘤患者组成（EGFR T790M 和 C797S 突变[第 1 组]；EGFR T790M 但不是 C797S [第 2 组]；或 EGFR C797S 但不是 T790M [第 3 组] ). BLU-945与 osimertinib 2 期扩展（第 4 组）将包括大约 24 名可评估患者，至少为 EGFR T790M 和 C797S 突变患者保留 12 个插槽。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

177

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Centre
  • 台湾
      • Taipei、台湾、10002
        • National Taiwan University Hospital
  • 大韩民国
      • Seoul、大韩民国、06591
        • The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary's Hospital
      • Seoul、大韩民国、06351
        • Samsung Medical Center
      • Seoul、大韩民国、05505
        • Asan Medical Center, Department of Oncology
      • Seoul、大韩民国、03080
        • Seoul National University, Department of Internal Medicine
      • Seoul、大韩民国、03722
        • Yonsei Cancer Center, Severance Hospital, Yonsei University
  • 新加坡
      • Singapore、新加坡、169610
        • National Cancer Centre Singapore
  • 日本
    • Chiba
      • Kashiwa、Chiba、日本、277-8577
        • National Cancer Center Hospital East
    • Kanagawa
      • Yokohama-shi、Kanagawa、日本、241-8515
        • Kanagawa Cancer Center
    • Tokyo
      • Chuo Ku、Tokyo、日本、104-0045
        • National Cancer Center Hospital
  • 法国
      • Toulouse、法国、31059
        • Institut Claudius Regaud (IUCT-O) - Cancer Comprehensive Center
      • Villejuif、法国、94805
        • Institut Gustave Roussy - DITEP
  • 美国
    • California
      • La Jolla、California、美国、92093
        • UC San Diego Moores Cancer Center
      • Los Angeles、California、美国、90048
        • Cedars-Sinai Medical Center, Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute
      • Orange、California、美国、92868
        • UC Irvine Health, Chao Family Comprehensive Cancer Center
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • University of Colorado Hospital - Anschutz Cancer Pavilion (ACP)
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana-Farber Cancer Institute
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital
    • New York
      • New York、New York、美国、10029
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
      • New York、New York、美国、10016
        • NYU Langone Health, Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • Sarah Cannon Research Institute
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
  • 英国
    • Surrey
      • Sutton、Surrey、英国、SM2 5PT
        • The Royal Marsden NHS Foundation Trust
  • 荷兰
      • Amsterdam、荷兰、1066 CX
        • The Netherlands Cancer Institute - Antoni van Leeuwenhoek
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08035
        • Vall d'Hebron University Hospital, Oncology Department

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 签署知情同意书时年满 18 岁。
  2. 经病理证实、明确诊断的转移性 NSCLC，具有激活的 EGFR 突变。

  3. 以前至少接受过 1 种具有抗 T790M 突变活性的 EGFR 靶向 TKI，例如奥希替尼。

    一个。第 1 期第 1B 部分和第 2 期第 4 组：患者必须在使用奥希替尼期间经历过疾病进展，并且能够耐受先前的奥希替尼 80 mg QD 剂量。

  4. 通过申办者批准的测试方法，使用肿瘤组织（最好来自进展性病变）和/或血浆中的 ctDNA，在当地确定肿瘤突变谱。 对于第 1 阶段，用于分析的样本最好在最后一次接受的 EGFR 靶向 TKI 疾病进展期间或之后获得。 对于第 2 阶段，治疗前肿瘤样本必须在最后一次接受的 EGFR 靶向 TKI 疾病进展期间或之后获得。

    1. 剂量递增（第 1 阶段第 1A 部分和第 1B 部分）：在每个剂量水平，可以为具有感兴趣突变的患者保留槽位。
    2. BLU-945 单药治疗扩展组（第 2 期第 1 组、第 2 组和第 3 组）：患者必须患有携带 EGFR T790M 和 C797S 突变的 NSCLC（第 1 组）； EGFR T790M 但不是 C797S（第 2 组）；或 EGFR C797S 但不是 T790M（第 3 组）。
    3. BLU-945 with Osimertinib Expansion（第 2 期第 4 组）：可能会为具有感兴趣突变的患者保留名额，但至少有 12 个名额将分配给携带 EGFR T790M 和 C797S 突变的 NSCLC 患者。

  5. 提交中央分析的预处理肿瘤样本（存档样本或通过预处理活检获得的样本）。 对于第 1 阶段，治疗前肿瘤样本最好是在接受最后一次 EGFR 靶向 TKI 治疗期间或之后从进展性病变中获取。 对于第 2 阶段，治疗前肿瘤样本必须在最后一次接受的 EGFR 靶向 TKI 疾病进展期间或之后获得。

    没有可用的适当存档组织的患者，如果认为活检不安全和/或医学上不可行，可以与研究医学监督员讨论，并可以根据具体情况批准入组。

  6. 2 期扩展组：患者至少有 1 个可测量的目标病变，可由研究者评估 RECIST 1.1 评估。
  7. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
  8. 同意使用符合协议和当地法规的避孕措施

排除标准：

  1. 肿瘤具有任何其他已知的驱动改变（包括但不限于 EGFR 外显子 20 插入，或 KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET 或 RET 的病理异常）。
  2. 具有混合细胞组织学的 NSCLC 或具有组织学转化的肿瘤（NSCLC 到 SCLC、SCLC 到 NSCLC，或上皮到间质转化）。

  3. 接受过以下抗癌治疗：

    1. 在研究药物首次给药前 7 天内接受过靶向 EGFR 的 TKI。
    2. 研究药物首次给药前 28 天内的任何免疫疗法或其他抗体疗法（包括 EGFR 靶向抗体或双特异性抗体）（免疫相关毒性必须在开始 BLU 945 之前解决到 < 2 级）。
    3. 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期内进行的任何其他全身性抗癌治疗，以最短者为准，但在所有情况下至少为 7 天。 如果研究者认为是安全的并且符合患者的最佳利益，并且事先获得申办者的批准，BLU 945 可以在这些清除期内开始。
    4. 在研究药物首次给药前 14 天内接受大范围或包括重要器官的放射治疗（包括全脑放射治疗或脑立体定向放射外科治疗）。 参与者在研究药物首次给药前 7 天内接受了对不包括重要器官（如肢体）的病灶部位的放疗。
  4. 与进行性神经系统症状相关或需要增加皮质类固醇剂量以控制 CNS 疾病的 CNS 转移或脊髓压迫。 如果患者需要皮质类固醇来治疗 CNS 疾病，则剂量必须在治疗前 2 周保持稳定。 无症状的中枢神经系统和软脑膜疾病是允许的，并且当可测量时，应作为目标病变捕获。

  5. 研究药物首次给药前最近的实验室检查（即第 1 周期第 1 天 [C1D1] 或筛选）出现以下任何异常：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC)
    2. 血小板计数
    3. 血红蛋白≤8.0 g/dL（红细胞输注和促红细胞生成素可用于达到至少 8.0 g/dL，但必须在研究药物首次给药前至少 2 周给药）。
    4. 如果不存在肝转移，则天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) > 正常值上限 (ULN) 的 3 倍； >5× ULN 如果存在肝转移。
    5. 总胆红素 >1.5× ULN； >3× ULN 存在吉尔伯特病。
    6. 估计的（Cockroft-Gault 公式）或测量的肌酐清除率
    7. 国际标准化比值 (INR) >2.3 或凝血酶原时间 (PT) 高于对照 6 秒，或治疗研究者认为临床相关的患者特异性 INR 或 PT 异常和/或增加个体患者的出血风险。
  6. 已知颅内出血和/或出血素质。
  7. 研究治疗开始前 28 天内患有任何病因的临床活动性持续性间质性肺病 (ILD)，包括药物引起的 ILD 和放射性肺炎。 先前患有与临床解决的 COVID 19 感染相关的 ILD 的患者可以在与医学监督员讨论并获得其批准后入组。
  8. 先前治疗的任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级或在开始研究时尚未解决至基线。 例外情况包括脱发和疲劳，以及经与医疗监督员讨论并获得其批准的其他被认为不会对患者安全构成风险的毒性。
  9. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的平均静息 QT 间期 >450 毫秒，QT 间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速病史，或 QT 间期延长综合征家族史。
  10. 根据纽约心脏协会分类，具有临床意义的、不受控制的心血管疾病，包括 III 级或 IV 级充血性心力衰竭；在过去 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛，未控制的高血压，或临床上显着的未控制的心律失常，包括可能导致 QT 间期延长的过缓性心律失常（例如，II 型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞）。

  11. 在开始研究治疗之前的 2 年内被诊断或需要治疗的另一种原发性恶性肿瘤（完全切除的原位癌除外）的病史。 但是，经与赞助商讨论，以下类别的先前患有恶性肿瘤的患者有资格参加：

    1. 患有既往恶性肿瘤且在至少 2 年前完成所有抗癌治疗且在注册时没有先前恶性肿瘤残留病灶证据的患者
    2. 患有临床稳定且不需要肿瘤导向治疗的另一种并发恶性肿瘤（非肺癌）的患者。 （例子包括但不限于完全切除的基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌，通过内窥镜黏膜切除术或内窥镜黏膜下剥离术治愈的前列腺癌、乳腺癌和早期胃癌。）
  12. 活动性、不受控制的感染（病毒、细菌或真菌）或活动性结核病、乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病相关疾病或已知的 COVID 19 感染。 如果收益/风险合理且获得申办者的许可，经控制的感染，包括 HIV 和“治愈的”丙型肝炎（无活动性发烧，无全身炎症反应综合征的证据），在抗病毒治疗中保持稳定，可能符合条件。
  13. 剂量递增（第 1A 和 1B 部分）：在研究药物首次给药后 14 天内接受中性粒细胞或血小板生长因子支持。
  14. 需要使用禁用药物或草药进行治疗，并且在研究药物给药开始前至少 2 周不能停药。 BLU 945 可以在这些疗法的 14 天或 5 个半衰期内开始，如果研究者认为是安全的并且符合患者的最佳利益，并且事先获得申办者的批准。
  15. 研究药物首次给药后 14 天内进行的重大外科手术（中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和饲管置入等手术不视为重大外科手术）。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第 1A 部分：BLU-945 作为单一疗法
BLU-945 作为不同剂量水平的单一疗法的 1 期剂量递增
药品：BLU-945
口服给药
实验性的：第 1B 部分：BLU-945 与奥希替尼
BLU-945 联合奥希替尼 80 mg 口服片剂的 1 期剂量递增
药品：奥希替尼
口服奥希替尼片剂
其他名称：
  • 塔格里索
药品：BLU-945
口服给药
实验性的：第 2 期，第 1 组：BLU-945 作为单一疗法
EGFR T790M 和 C797S 突变患者的 BLU-945 作为单一疗法的 2 期扩展组，剂量在第 1A 部分期间确定
药品：BLU-945
口服给药
实验性的：第 2 期，第 2 组：BLU-945 作为单一疗法
BLU-945 的 2 期扩展组作为单一疗法，在第 1A 部分期间确定的剂量用于 EGFR T790M 突变患者
药品：BLU-945
口服给药
实验性的：第 2 期，第 3 组：BLU-945 作为单一疗法
EGFR C797S 突变患者的 BLU-945 作为单一疗法的 2 期扩展组，剂量在第 1A 部分期间确定
药品：BLU-945
口服给药
实验性的：第 2 期，第 4 组：BLU-945 与奥希替尼
BLU-945 的 2 期扩展组与奥希替尼在第 1B 部分期间确定的剂量在患者中
药品：奥希替尼
口服奥希替尼片剂
其他名称：
  • 塔格里索
药品：BLU-945
口服给药

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
[第 1 阶段] 确定 BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 与奥希替尼联合疗法的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：长达 12 个月
MTD 测定：剂量限制毒性 (DLT) 率
长达 12 个月
[第 1 阶段] 确定 BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的推荐第 2 阶段剂量 (RP2D)
大体时间：长达 12 个月
RP2D 测定：DLT、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 以及初步安全性和抗癌活性数据
长达 12 个月
[第 1 阶段] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的不良事件发生率和严重程度
大体时间：长达 12 个月
长达 12 个月
[第 2 期] BLU-945 单药治疗和 BLU-945 联合奥希替尼的总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 30 个月
ORR，定义为根据 RECIST 1.1 获得确认 CR 或 PR 最佳反应的患者比例
长达 30 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
[第 1 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的总缓解率 (ORR)
大体时间：长达 12 个月
ORR，定义为根据 RECIST 1.1 获得确认 CR 或 PR 最佳反应的患者比例
长达 12 个月
[第 1 期和第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的反应持续时间 (DOR)
大体时间：长达 42 个月
DOR，定义为从首次记录到完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 到首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准
长达 42 个月
[第一阶段和第二阶段] Cmax
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[阶段 1 和阶段 2] Tmax
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[第一阶段和第二阶段] Tlast
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[阶段 1 和阶段 2] AUC (0-24)
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
【一期二期】槽
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[第一阶段和第二阶段] Vz/F
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[第一阶段和第二阶段] T 1/2
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[一期及二期] CL/F
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
【第一期和第二期】累积比例
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[第 1 阶段和第 2 阶段] 评估治疗诱导的 EGFR 通路生物标志物调节。
大体时间：长达 42 个月
双特异性磷酸酶 (DUSP6) 和发芽 RTK 信号转导拮抗剂 4 (SPRY4) 的 EGFR 通路生物标志物表达水平的药效学变化概况。
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的疾病控制率 (DCR)
大体时间：长达 30 个月
DCR，定义为根据 RECIST 1.1，经历 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 最佳反应的患者比例
长达 30 个月
[第 2 期] BLU-945 单药治疗和 BLU-945 联合奥希替尼的临床获益率 (CBR)
大体时间：长达 30 个月
CBR，定义为根据 RECIST 1.1，经历确认的 CR 或 PR 或持续至少 16 周的稳定疾病 (SD) 的患者比例
长达 30 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 42 个月
PFS，定义为从第一剂 BLU-945 到首次记录到疾病进展或因任何原因死亡的日期，以先发生者为准
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的总生存期 (OS)
大体时间：长达 42 个月
OS，定义为从第一剂 BLU-945 到因任何原因死亡之日的时间
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的中枢神经系统总反应率 (CNS-ORR)
大体时间：长达 42 个月
CNS-ORR - 根据 RECIST 1.1 原则，基线时有可测量（目标）颅内转移并经历确认的颅内 CR 或 PR 的患者比例
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 与奥希替尼联合治疗的中枢神经系统反应持续时间 (CNS-DOR)
大体时间：长达 42 个月
CNS-DOR - 从首次记录的颅内 CR 或 PR 到首次记录的颅内 PD 日期的时间
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的中枢神经系统进展率
大体时间：长达 42 个月
CNS 进展率——CNS 进展作为研究中首次疾病进展的组成部分的患者比例
长达 42 个月
[第 2 期] BLU-945 作为单一疗法和 BLU-945 联合奥希替尼的不良事件发生率和严重程度
大体时间：长达 42 个月
长达 42 个月
[阶段 2] QTc 评估
大体时间：长达 25 个月
BLU-945 对从连续 12 导联动态心电图记录中提取的 ECG 参数的影响
长达 25 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Blueprint Medicines Corporation

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2021年6月29日

初级完成 (实际的)

2024年10月7日

研究完成 (实际的)

2024年10月7日

研究注册日期

首次提交

2021年4月21日

首先提交符合 QC 标准的

2021年4月23日

首次发布 (实际的)

2021年4月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年2月6日

最后验证

2025年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • BLU-945-1101

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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