(SYMPHONY) NSCLC における EGFR 耐性メカニズムを対象とした第 1/2 相試験

包含基準:

1. -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上。
2. 活性化EGFR変異を有する、病理学的に確認され、確定診断された転移性NSCLC。

3. -オシメルチニブなど、T790M変異に対する活性を有する少なくとも1つの以前のEGFR標的TKIを以前に受けました。

   a.第 1 相パート 1B および第 2 相グループ 4: 患者は、オシメルチニブ投与中に進行性疾患を経験し、以前のオシメルチニブ 80 ​​mg QD 投与に耐えることができた必要があります。

4. 腫瘍組織（理想的には進行中の病変からの）および/または血漿中のctDNAを使用して、治験依頼者が承認した試験方法によって局所的に決定された腫瘍変異プロファイル。 フェーズ 1 では、解析に使用するサンプルは、最後に受けた EGFR 標的 TKI の疾患進行中または進行後に取得することが望ましいです。 フェーズ 2 では、治療前の腫瘍サンプルを、最後の EGFR 標的 TKI の投与中または進行後に取得する必要があります。

   1. 用量漸増 (第 1 相パート 1A およびパート 1B): 各用量レベルで、関心のある変異を有する患者のためにスロットが確保される場合があります。
   2. BLU-945 単剤療法拡大グループ (フェーズ 2、グループ 1、グループ 2、およびグループ 3): 患者は、EGFR T790M および C797S 変異を有する NSCLC を持っている必要があります (グループ 1)。 EGFR T790M であるが C797S ではない (グループ 2)。またはEGFR C797Sですが、T790Mではありません（グループ3）。
   3. オシメルチニブの拡大を伴う BLU-945 (第 2 相グループ 4): 関心のある変異を有する患者のためにスロットが確保される場合がありますが、少なくとも 12 のスロットが EGFR T790M および C797S 変異を有する NSCLC 患者に割り当てられます。

5. 中央分析のために提出された治療前の腫瘍サンプル（アーカイブサンプルまたは治療前の生検によって得られたサンプルのいずれか）。 フェーズ 1 では、治療前の腫瘍サンプルは、最後に受けた EGFR 標的 TKI による疾患の進行中または進行後に、進行病変から取得することが好ましい。 フェーズ 2 では、治療前の腫瘍サンプルを、最後の EGFR 標的 TKI の投与中または進行後に取得する必要があります。

   生検が安全ではない、および/または医学的に実行可能であると見なされない、適切なアーカイブ組織を利用できない患者は、研究の医療モニターと話し合い、ケースバイケースで登録が承認される場合があります。

6. 第 2 相拡張グループ: 患者には、RECIST 1.1 で評価可能な測定可能な標的病変が少なくとも 1 つあり、調査担当者によって評価されます。
7. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 1 です。
8. -プロトコルおよび地域の規制に準拠した避妊法を使用することに同意します

除外基準:

1. 腫瘍には、追加の既知のドライバーの変化 (EGFR エクソン 20 挿入、または KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET、または RET の病理学的異常を含むがこれらに限定されない) が潜んでいる。
2. 混合細胞型の NSCLC、または組織学的変化を伴う腫瘍 (NSCLC から SCLC、SCLC から NSCLC、または上皮から間葉への移行)。

3. 以下の抗がん剤治療を受けています。

   1. -治験薬の初回投与前7日以内のEGFR標的TKI。
   2. -治験薬の初回投与前28日以内の免疫療法またはその他の抗体療法（EGFR標的抗体または二重特異性抗体を含む）（免疫関連毒性は、BLU 945を開始する前にグレード2未満に解消されている必要があります）。
   3. -治験薬の最初の投与前の14日または5半減期のいずれか短い方であるが、すべての状況で最低7日以内の他の全身抗がん療法。 BLU 945 は、治験責任医師が安全であり、患者の最善の利益の範囲内であると判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得て、これらのウォッシュアウト期間内に開始することができます。
   4. -治験薬の初回投与前14日以内の広い範囲または重要な臓器への放射線療法（全脳放射線療法または脳への定位放射線手術を含む）。 参加者は、治験薬の初回投与前7日以内に、重要臓器（四肢など）を含まない疾患の病巣部位に放射線療法を受けました。
4. 進行性の神経学的症状に関連する、または CNS 疾患を制御するためにコルチコステロイドの用量を増やす必要がある CNS 転移または脊髄圧迫。 患者が CNS 疾患の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は治療前の 2 週間は安定していなければなりません。 無症候性 CNS および軟髄膜疾患は許容され、測定可能な場合は、標的病変として捉える必要があります。

5. -治験薬の初回投与前の最新の臨床検査（すなわち、サイクル1、1日目[C1D1]またはスクリーニング）での以下の異常のいずれか：

   1. 絶対好中球数 (ANC)
   2. 血小板数
   3. -ヘモグロビン≤8.0 g / dL（赤血球輸血とエリスロポエチンを使用して少なくとも8.0 g / dLに到達させることができますが、治験薬の初回投与の少なくとも2週間前に投与されている必要があります）.
   4. 肝転移が存在しない場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限（ULN）の 3 倍を超える。肝転移がある場合はULNの5倍以上。
   5. 総ビリルビン>1.5×ULN;ギルバート病の存在下でULNの3倍以上。
   6. 推定 (Cockroft-Gault 式) または測定されたクレアチニン クリアランス
   7. -国際正規化比（INR）> 2.3またはプロトロンビン時間（PT）がコントロールより6秒以上高い、または患者固有のINRまたはPT異常であり、治療研究者が臨床的に関連性があると見なし、および/またはその個々の患者の出血のリスクを増加させます。
6. -既知の頭蓋内出血および/または出血素因。
7. -薬物誘発性ILDを含む病因の臨床的に進行中の間質性肺疾患（ILD）、および研究治療開始前の28日以内の放射線肺炎。 臨床的に解決された COVID 19 感染に関連する以前の ILD を有する患者は、メディカルモニターとの協議および承認に基づいて登録することができます。
8. -有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード1を超える以前の治療による未解決の毒性、または研究開始時にベースラインまで解決されていない毒性。 例外には、脱毛症と疲労、および医療モニターとの協議と承認に基づいて、患者の安全にリスクをもたらすとは考えられていないその他の毒性が含まれます。
9. フリデリシアの公式を使用して補正された安静時平均 QT 間隔 (QTcF) >450 ミリ秒、延長 QT 症候群または Torsades de pointes の病歴、または延長 QT 症候群の家族歴。
10. -ニューヨーク心臓協会分類によるうっ血性心不全グレードIIIまたはIVを含む、臨床的に重要な、制御されていない心血管疾患; -過去6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症、制御されていない高血圧、またはQT延長を引き起こす可能性のある徐脈性不整脈を含む臨床的に重大な制御されていない不整脈（たとえば、II型の2度の心ブロックまたは3度の心ブロック）。

11. -別の原発性悪性腫瘍の病歴（完全に切除された上皮内癌以外） 研究治療の開始前の2年以内に診断または治療が必要。 ただし、スポンサーとの協議により、以前に悪性腫瘍を有する以下のカテゴリーの患者は参加資格があります。

    1. -少なくとも2年前にすべての抗がん治療を完了し、登録時に以前の悪性腫瘍からの残存疾患の証拠がない以前の悪性腫瘍を有する患者
    2. -臨床的に安定しており、腫瘍に対する治療を必要としない別の悪性腫瘍（肺がんではない）を併発している患者。 （例としては、皮膚の完全切除された基底細胞がんおよび扁平上皮がん、根治治療された前立腺がん、乳がん、内視鏡的粘膜切除術または内視鏡的粘膜下層切除術によって治癒した早期胃がんが含まれますが、これらに限定されません。）
12. 活動性、管理されていない感染症 (ウイルス、細菌、または真菌) または活動性の結核、B 型肝炎、C 型肝炎、エイズ関連疾患、または既知の COVID 19 感染。 抗ウイルス治療で安定している HIV および「治癒した」C 型肝炎 (活動性の発熱がなく、全身性炎症反応症候群の証拠がない) を含む制御された感染症は、利益/リスクが正当であり、スポンサーから許可が与えられている場合に適格となる可能性があります。
13. 用量漸増 (パート 1A および 1B): 治験薬の初回投与から 14 日以内に好中球または血小板増殖因子のサポートを受けた。
14. -治験薬投与開始の少なくとも2週間前に中止できない禁止薬または薬草療法による治療が必要です。 BLU 945 は、治験責任医師が安全であり、患者の最善の利益の範囲内であると判断した場合、治験依頼者の事前の承認を得て、これらの治療の 14 日または 5 半減期以内に開始することができます。
15. -治験薬の初回投与から14日以内の主要な外科的処置（中心静脈カテーテル留置、腫瘍針生検、栄養チューブ留置などの処置は主要な外科的処置とはみなされません）。