(SYMPHONY) Fase 1/2-onderzoek gericht op EGFR-resistentiemechanismen bij NSCLC

Inclusiecriteria:

1. ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Pathologisch bevestigd, definitief gediagnosticeerd, gemetastaseerd NSCLC met een activerende EGFR-mutatie.

3. Eerder ten minste 1 eerdere op EGFR gerichte TKI ontvangen met activiteit tegen de T790M-mutatie, zoals osimertinib.

   a. Fase 1, deel 1B en fase 2, groep 4: patiënten moeten progressieve ziekte hebben ervaren tijdens de behandeling met osimertinib en konden een eerdere dosis van 80 mg osimertinib eenmaal daags verdragen.

4. Tumormutatieprofiel lokaal bepaald via een door de sponsor goedgekeurde testmethodologie, waarbij gebruik wordt gemaakt van tumorweefsel (idealiter van een voortschrijdende laesie) en/of ctDNA in plasma. Voor fase 1 verdient het de voorkeur dat monsters die voor analyse worden gebruikt, worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatste EGFR-gerichte TKI die is ontvangen. Voor fase 2 moet een tumormonster voor de behandeling worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatste op EGFR gerichte TKI die is ontvangen.

   1. Dosisescalatie (Fase 1 Deel 1A en Deel 1B): Op elk dosisniveau kunnen slots worden gereserveerd voor patiënten met de betreffende mutaties.
   2. BLU-945 monotherapie-uitbreidingsgroepen (fase 2 groep 1, groep 2 en groep 3): patiënten moeten NSCLC hebben met EGFR T790M- en C797S-mutatie (groep 1); EGFR T790M maar niet C797S (Groep 2); of EGFR C797S maar niet T790M (Groep 3).
   3. BLU-945 met Osimertinib-uitbreiding (Fase 2 Groep 4): Slots kunnen worden gereserveerd voor patiënten met interessante mutaties, maar er zullen ten minste 12 slots worden toegewezen aan patiënten met NSCLC die de EGFR T790M- en C797S-mutatie bevatten.

5. Tumormonster van voorbehandeling (ofwel een archiefmonster of een monster verkregen door voorbehandelingsbiopsie) ingediend voor centrale analyse. Voor fase 1 verdient het de voorkeur dat voor de behandeling tumormonsters worden genomen van een progressieve laesie, tijdens of na ziekteprogressie op de laatste op EGFR gerichte TKI die is ontvangen. Voor fase 2 moet een tumormonster voor de behandeling worden verkregen tijdens of na ziekteprogressie op de laatste op EGFR gerichte TKI die is ontvangen.

   Patiënten zonder geschikt archiefmateriaal, bij wie biopsie niet als veilig en/of medisch haalbaar wordt beschouwd, kunnen worden besproken met de medische onderzoeksmonitor en kunnen per geval worden goedgekeurd voor inschrijving.

6. Fase 2-uitbreidingsgroepen: Patiënt heeft ten minste 1 meetbare doellaesie die kan worden beoordeeld door RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
7. De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-1.
8. Stemt ermee in anticonceptie te gebruiken in overeenstemming met het protocol en de lokale regelgeving

Uitsluitingscriteria:

1. Tumor herbergt eventuele aanvullende bekende driver-veranderingen (inclusief maar niet beperkt tot EGFR exon 20-insertie of pathologische afwijkingen van KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET of RET).
2. NSCLC met gemengde celhistologie of een tumor met histologische transformatie (NSCLC naar SCLC, SCLC naar NSCLC of epitheel naar mesenchymale overgang).

3. Kreeg de volgende antikankertherapie:

   1. EGFR-gerichte TKI binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Elke immunotherapie of andere antilichaamtherapie (inclusief op EGFR gerichte antilichamen of bispecifieke antilichamen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (immuungerelateerde toxiciteit moet zijn verminderd tot < Graad 2 voordat met BLU 945 wordt begonnen).
   3. Elke andere systemische behandeling tegen kanker binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat de kortste is, maar met een minimum van 7 dagen onder alle omstandigheden. BLU 945 kan binnen deze wash-out-periodes worden gestart als dit door de onderzoeker als veilig en in het belang van de patiënt wordt beschouwd, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
   4. Radiotherapie van een groot veld of inclusief een vitaal orgaan (inclusief radiotherapie van de gehele hersenen of stereotactische radiochirurgie van de hersenen) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De deelnemer kreeg binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie op een focale plaats van de ziekte die geen vitaal orgaan (zoals een ledemaat) omvatte.
4. CZS-metastasen of compressie van het ruggenmerg die gepaard gaat met progressieve neurologische symptomen of toenemende doses corticosteroïden vereist om de CZS-ziekte onder controle te krijgen. Als een patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis gedurende de 2 weken voorafgaand aan de behandeling stabiel zijn geweest. Asymptomatische CZS en leptomeningeale ziekte zijn toegestaan ​​en moeten, indien meetbaar, worden vastgelegd als doellaesies.

5. Een van de volgende afwijkingen bij de meest recente laboratoriumtest voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (dwz cyclus 1 dag 1 [C1D1] of screening):

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC)
   2. Aantal bloedplaatjes
   3. Hemoglobine ≤8,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen en erytropoëtine kunnen worden gebruikt om ten minste 8,0 g/dl te bereiken, maar moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegediend).
   4. Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) >3× de bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen aanwezig zijn; >5× ULN als levermetastasen aanwezig zijn.
   5. Totaal bilirubine >1,5× ULN; >3× ULN in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert.
   6. Geschatte (Cockroft-Gault-formule) of gemeten creatinineklaring
   7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) >2,3 of protrombinetijd (PT) >6 seconden boven controle of een patiëntspecifieke INR- of PT-afwijking die de behandelend onderzoeker klinisch relevant acht en/of het risico op bloeding bij die individuele patiënt verhoogt.
6. Bekende intracraniële bloeding en/of bloedingsdiathesen.
7. Klinisch actieve aanhoudende interstitiële longziekte (ILD) van welke etiologie dan ook, inclusief geneesmiddelgeïnduceerde ILD, en stralingspneumonitis binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten met eerdere ILD geassocieerd met klinisch verdwenen COVID 19-infectie kunnen worden ingeschreven na overleg met en goedkeuring door de Medische Monitor.
8. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie die groter zijn dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 of die niet zijn opgelost tot de uitgangswaarde op het moment van aanvang van het onderzoek. Uitzonderingen zijn alopecia en vermoeidheid, en, na overleg met en goedkeuring door de Medische Monitor, andere toxiciteiten waarvan wordt aangenomen dat ze geen risico vormen voor de veiligheid van de patiënt.
9. Gemiddeld QT-interval in rust gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) >450 msec, een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of Torsades de pointes, of een familiale voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
10. Klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder congestief hartfalen Graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association; myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmie die QT-verlenging kan veroorzaken (bijv. Type II tweedegraads hartblok of derdegraads hartblok).

11. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit (anders dan in situ volledig gereseceerde carcinomen) die binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is gediagnosticeerd of waarvoor therapie nodig was. Na overleg met de sponsor komen de volgende categorieën patiënten met een eerdere maligniteit echter in aanmerking voor deelname:

    1. Patiënten met een eerdere maligniteit die alle antikankerbehandelingen ten minste 2 jaar eerder hebben voltooid en zonder bewijs van resterende ziekte van de eerdere maligniteit bij registratie
    2. Patiënten met een andere gelijktijdige maligniteit (geen longkanker) die klinisch stabiel is en geen tumorgerichte behandeling vereist. (Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, volledig gereseceerd basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid, curatief behandelde prostaatkanker, borstkanker en vroege maagkanker genezen door endoscopische mucosale resectie of endoscopische submucosale dissectie.)
12. Actieve, ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel) of actieve tuberculose, hepatitis B, hepatitis C, AIDS-gerelateerde ziekte of bekende COVID 19-infectie. Gecontroleerde infecties, waaronder hiv en "genezen" hepatitis C (geen actieve koorts, geen bewijs van systemisch inflammatoir responssyndroom) die stabiel zijn bij antivirale behandeling, kunnen in aanmerking komen als voordeel/risico gerechtvaardigd is en toestemming is verleend door de sponsor.
13. Dosisescalatie (Delen 1A en 1B): Ondersteuning voor neutrofielen of bloedplaatjesgroeifactor ontvangen binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Vereist behandeling met een verboden medicijn of kruidenremedie die niet kan worden stopgezet ten minste 2 weken voor aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. BLU 945 kan binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden na deze therapieën worden gestart als de onderzoeker dit veilig acht en in het belang van de patiënt is, met voorafgaande goedkeuring van de sponsor.
15. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (procedures zoals het plaatsen van een centrale veneuze katheter, tumornaaldbiopsie en plaatsing van de voedingssonde worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen).