(SYMPHONY) Vaihe 1/2 -tutkimus, joka kohdistuu EGFR-resistenssimekanismeihin NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Patologisesti vahvistettu, lopullisesti diagnosoitu metastaattinen NSCLC, jossa on aktivoiva EGFR-mutaatio.

3. Aiemmin saanut vähintään yhden EGFR:ään kohdistetun TKI:n, jolla oli aktiivisuutta T790M-mutaatiota vastaan, kuten osimertinibi.

   a. Vaihe 1, osa 1B ja vaihe 2, ryhmä 4: Potilailla on täytynyt olla etenevä sairaus osimertinibihoidon aikana, ja he ovat voineet sietää aiempaa osimertinibia 80 mg:n QD-annosta.

4. Tuumorimutaatioprofiili määritetään paikallisesti sponsorin hyväksymällä testausmetodologialla käyttämällä kasvainkudosta (mieluiten etenevän leesiosta) ja/tai ctDNA:ta plasmassa. Vaiheessa 1 on edullista, että analyysiin käytetyt näytteet otetaan sairauden etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeisen vastaanotetun EGFR-kohdennetun TKI:n avulla. Vaiheessa 2 esikäsittelyä oleva kasvainnäyte on otettava taudin etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeksi vastaanotetusta EGFR-kohdistetusta TKI:stä.

   1. Annoksen eskalointi (vaihe 1, osa 1A ja osa 1B): Jokaisella annostasolla voidaan varata paikkoja potilaille, joilla on kiinnostavia mutaatioita.
   2. BLU-945-monoterapian laajennusryhmät (vaihe 2, ryhmä 1, ryhmä 2 ja ryhmä 3): Potilailla on oltava NSCLC, jossa on EGFR T790M- ja C797S-mutaatio (ryhmä 1); EGFR T790M, mutta ei C797S (ryhmä 2); tai EGFR C797S, mutta ei T790M (ryhmä 3).
   3. BLU-945 osimertinibilaajennuksella (vaihe 2, ryhmä 4): Aikoja voidaan varata potilaille, joilla on kiinnostavia mutaatioita, mutta vähintään 12 paikkaa jaetaan potilaille, joilla on NSCLC, jossa on EGFR T790M- ja C797S-mutaatio.

5. Esikäsitelty kasvainnäyte (joko arkistonäyte tai esikäsittelybiopsialla saatu näyte) toimitettiin keskusanalyysiin. Vaiheessa 1 on edullista, että esikäsittelyä kasvainnäytteet otetaan etenevän leesiosta taudin etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeksi vastaanotetulla EGFR-kohdennettulla TKI:llä. Vaiheessa 2 esikäsittelyä oleva kasvainnäyte on otettava taudin etenemisen aikana tai sen jälkeen viimeksi vastaanotetusta EGFR-kohdistetusta TKI:stä.

   Potilaista, joilla ei ole saatavilla sopivaa arkistokudosta, jos biopsian ottamista ei pidetä turvallisena ja/tai lääketieteellisesti mahdollista, voidaan keskustella tutkimuksen lääkärin kanssa, ja heidät voidaan hyväksyä rekisteröitäväksi tapauskohtaisesti.

6. Vaiheen 2 laajennusryhmät: Potilaalla on vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio, joka voidaan arvioida RECIST 1.1:n avulla tutkijan arvioiden mukaan.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0-1.
8. Suostuu käyttämään ehkäisyä protokollan ja paikallisten määräysten mukaisesti

Poissulkemiskriteerit:

1. Kasvaimessa on muita tunnettuja ajureiden muutoksia (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, EGFR-eksonin 20 lisäys tai KRAS:n, BRAF V600E:n, NTRK1/2/3:n, HER2:n, ALK:n, ROS1:n, MET:n tai RET:n patologiset poikkeavuudet).
2. NSCLC, jossa on sekasolujen histologia tai kasvain, jossa on histologinen transformaatio (NSCLC:stä SCLC:hen, SCLC:stä NSCLC:hen tai epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymiseen).

3. Sai seuraavan syöpähoidon:

   1. EGFR-kohdennettu TKI 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   2. Mikä tahansa immunoterapia tai muu vasta-ainehoito (mukaan lukien EGFR-kohdistetut vasta-aineet tai bispesifiset vasta-aineet) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta (immuuniperäisten toksisuuksien on täytynyt hävitä < asteeseen 2 ennen BLU 945:n aloittamista).
   3. Mikä tahansa muu systeeminen syöpähoito 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan, kumpi on lyhin, mutta vähintään 7 päivää kaikissa olosuhteissa. BLU 945 voidaan aloittaa näiden huuhtoutumisjaksojen aikana, jos tutkija katsoo sen olevan turvallinen ja potilaan edun mukaista, sponsorin ennakkohyväksynnällä.
   4. Sädehoito laajalle alueelle tai elintärkeälle elimelle (mukaan lukien kokoaivojen sädehoito tai stereotaktinen radiokirurgia aivoihin) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Osallistuja sai sädehoitoa sairauden fokuskohtaan, joka ei sisältänyt elintärkeää elintä (kuten raajaa) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Keskushermoston etäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio, joka liittyy eteneviin neurologisiin oireisiin tai vaatii kasvavia kortikosteroidiannoksia keskushermoston sairauden hallitsemiseksi. Jos potilas tarvitsee kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitoon, annoksen on oltava vakaa 2 hoitoa edeltävän viikon ajan. Oireeton keskushermostosairaus ja leptomeningeaalinen sairaus on sallittu, ja jos se on mitattavissa, se tulee kuvata kohdevaurioina.

5. Mikä tahansa seuraavista poikkeavuuksista viimeisimmässä laboratoriokokeessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (eli syklin 1 päivä 1 [C1D1] tai seulonta):

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)
   2. Verihiutaleiden määrä
   3. Hemoglobiini ≤8,0 g/dl (punasolusiirtoa ja erytropoietiinia voidaan käyttää vähintään 8,0 g/dl:n saavuttamiseksi, mutta ne on täytynyt antaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta).
   4. aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 x normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole; >5 × ULN, jos maksametastaaseja esiintyy.
   5. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN; >3 × ULN Gilbertin taudin läsnä ollessa.
   6. Arvioitu (Cockroft-Gault-kaava) tai mitattu kreatiniinipuhdistuma
   7. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2,3 tai protrombiiniaika (PT) > 6 sekuntia yli kontrollin tai potilaskohtainen INR- tai PT-poikkeama, jonka hoitava tutkija pitää kliinisesti merkityksellisenä ja/tai lisää verenvuodon riskiä kyseisellä yksittäisellä potilaalla.
6. Tunnettu intrakraniaalinen verenvuoto ja/tai verenvuotodiateesi.
7. Kliinisesti aktiivinen meneillään oleva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), jonka etiologia on mikä tahansa, mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama ILD, ja säteilykeuhkotulehdus 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, joilla on aiempi ILD, joka liittyy kliinisesti parantuneeseen COVID 19 -infektioon, voidaan ottaa mukaan Medical Monitorin kanssa keskusteltuaan ja sen hyväksynnällä.
8. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuusvaikutukset, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) Grade 1:n tai jotka eivät ole hävinneet lähtötasolle tutkimuksen aloitusajankohtana. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja väsymys sekä muut myrkyllisyydet, joiden ei uskota aiheuttavan riskiä potilasturvallisuudelle, Medical Monitorin kanssa keskusteltuaan ja sen suostumuksella.
9. Keskimääräinen lepo-QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms, anamneesissa pitkittynyt QT-oireyhtymä tai Torsades de pointes tai suvussa pidentynyt QT-oireyhtymä.
10. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aste III tai IV New York Heart Associationin luokituksen mukaan; sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris edellisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon verenpainetauti tai kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat rytmihäiriöt, mukaan lukien bradyarytmia, joka voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä (esim. tyypin II toisen asteen sydänkatkos tai kolmannen asteen sydänkatkos).

11. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus (muu kuin täysin resektoidut karsinoomat in situ), joka on diagnosoitu tai vaatinut hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Sponsorin kanssa keskusteltuaan kuitenkin seuraavat potilasryhmät, joilla on aiempi pahanlaatuisuus, voivat osallistua:

    1. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain ja jotka ovat saaneet kaiken syöpähoidon loppuun vähintään 2 vuotta ennen ja joilla ei rekisteröinnin yhteydessä ole viitteitä aiemmasta pahanlaatuisesta kasvaimesta
    2. Potilaat, joilla on toinen samanaikainen pahanlaatuinen kasvain (ei keuhkosyöpä), joka on kliinisesti stabiili ja joka ei vaadi kasvainkohtaista hoitoa. (Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, täysin resektoitu tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpä, parantavasti hoidettu eturauhassyöpä, rintasyöpä ja varhainen mahasyöpä, joka on parannettu endoskooppisella limakalvoresektiolla tai endoskooppisella submukosaalisen dissektiolla.)
12. Aktiivinen, hallitsematon infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-) tai aktiivinen tuberkuloosi, hepatiitti B, hepatiitti C, AIDSiin liittyvä sairaus tai tunnettu COVID 19 -infektio. Hallitut infektiot, mukaan lukien HIV ja "parantunut" hepatiitti C (ei aktiivista kuumetta, ei näyttöä systeemisestä tulehdusvasteoireyhtymästä), jotka ovat vakaita antiviraalisella hoidolla, voivat olla tukikelpoisia, jos hyöty/riski on perusteltu ja sponsorilta on myönnetty lupa.
13. Annoksen nostaminen (osat 1A ja 1B): Sai neutrofiilien tai verihiutaleiden kasvutekijän tuen 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
14. Vaatii hoitoa kielletyllä lääkkeellä tai rohdosvalmisteella, jota ei voida keskeyttää vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista. BLU 945 voidaan aloittaa 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa näistä hoidoista, jos tutkija katsoo sen olevan turvallinen ja potilaan edun mukaista, sponsorin ennakkohyväksynnällä.
15. Suuri kirurginen toimenpide 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta (toimenpiteitä, kuten keskuslaskimokatetrin asettaminen, kasvaimen neulan biopsia ja syöttöletkun sijoittaminen, ei pidetä merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä).