(SYMFONI) Fas 1/2-studie riktad mot EGFR-motståndsmekanismer i NSCLC

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Patologiskt bekräftad, definitivt diagnostiserad, metastatisk NSCLC som innehåller en aktiverande EGFR-mutation.

3. Har tidigare fått minst 1 tidigare EGFR-riktad TKI med aktivitet mot T790M-mutationen, såsom osimertinib.

   a. Fas 1 del 1B och fas 2 grupp 4: Patienterna måste ha upplevt progressiv sjukdom under behandlingen med osimertinib och kunnat tolerera tidigare osimertinib 80 mg dagligen.

4. Tumörmutationsprofil bestäms lokalt via en sponsorgodkänd testmetod, med användning av tumörvävnad (helst från en fortskridande lesion) och/eller ctDNA i plasma. För Fas 1 är det att föredra att prover som används för analys erhålls under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI. För fas 2 måste tumörprov för förbehandling tas under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI:n.

   1. Doseskalering (fas 1 del 1A och del 1B): Vid varje dosnivå kan luckor reserveras för patienter med mutationerna av intresse.
   2. BLU-945 monoterapiexpansionsgrupper (fas 2 grupp 1, grupp 2 och grupp 3): Patienter måste ha NSCLC som innehåller EGFR T790M och C797S mutation (grupp 1); EGFR T790M men inte C797S (Grupp 2); eller EGFR C797S men inte T790M (Grupp 3).
   3. BLU-945 med Osimertinib Expansion (Fas 2 Grupp 4): Slots kan reserveras för patienter med mutationer av intresse, men minst 12 platser kommer att tilldelas patienter med NSCLC som har EGFR T790M och C797S mutation.

5. Tumörprov från förbehandling (antingen ett arkivprov eller ett prov som erhållits genom förbehandlingsbiopsi) lämnas in för central analys. För fas 1 är det att föredra att tumörprover för förbehandling tas från en progressionsskada, under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI:n. För fas 2 måste tumörprov för förbehandling tas under eller efter sjukdomsprogression på den senast mottagna EGFR-riktade TKI:n.

   Patienter utan lämplig arkivvävnad tillgänglig, där biopsi inte anses vara säker och/eller medicinskt möjlig, kan diskuteras med studiens medicinska monitor och kan godkännas för registrering från fall till fall.

6. Fas 2 expansionsgrupper: Patienten har minst 1 mätbar målskada som kan utvärderas med RECIST 1.1 enligt bedömningen av utredaren.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus är 0-1.
8. Går med på att använda preventivmedel i enlighet med protokollet och lokala bestämmelser

Exklusions kriterier:

1. Tumören hyser alla ytterligare kända drivrutiner (inklusive men inte begränsat till EGFR exon 20-insättning, eller patologiska abnormiteter av KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET eller RET).
2. NSCLC med blandad cellhistologi eller en tumör med histologisk transformation (NSCLC till SCLC, SCLC till NSCLC eller epitelial till mesenkymal övergång).

3. Fick följande cancerbehandling:

   1. EGFR-riktad TKI inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
   2. All immunterapi eller annan antikroppsterapi (inklusive EGFR-riktade antikroppar eller bispecifika antikroppar) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (immunrelaterade toxiciteter måste ha försvunnit till < Grad 2 innan BLU 945 påbörjas).
   3. All annan systemisk anticancerterapi inom 14 dagar eller 5 halveringstider före den första dosen av studieläkemedlet, beroende på vilken som är den kortaste, men med minst 7 dagar under alla omständigheter. BLU 945 kan startas inom dessa tvättningsperioder om utredaren anser att det är säkert och i patientens bästa intresse, med sponsorgodkännande i förväg.
   4. Strålbehandling till ett stort fält eller inklusive ett vitalt organ (inklusive strålbehandling av hela hjärnan eller stereotaktisk strålkirurgi till hjärnan) inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Deltagaren fick strålbehandling till en fokal sjukdomsplats som inte inkluderade ett vitalt organ (som en lem) inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
4. CNS-metastaser eller ryggmärgskompression som är associerad med progressiva neurologiska symtom eller kräver ökande doser av kortikosteroider för att kontrollera CNS-sjukdomen. Om en patient behöver kortikosteroider för behandling av CNS-sjukdom, måste dosen ha varit stabil under de 2 veckorna före behandlingen. Asymptomatisk CNS och leptomeningeal sjukdom är tillåten och bör, när de är mätbara, fångas in som målskador.

5. Någon av följande avvikelser på det senaste laboratorietestet före den första dosen av studieläkemedlet (dvs. cykel 1 dag 1 [C1D1] eller screening):

   1. Absolut antal neutrofiler (ANC)
   2. Antal blodplättar
   3. Hemoglobin ≤8,0 g/dL (transfusion av röda blodkroppar och erytropoietin kan användas för att nå minst 8,0 g/dL, men måste ha administrerats minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet).
   4. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) >3× den övre normalgränsen (ULN) om inga levermetastaser förekommer; >5× ULN om levermetastaser finns.
   5. Totalt bilirubin >1,5× ULN; >3× ULN i närvaro av Gilberts sjukdom.
   6. Uppskattad (Cockroft-Gault-formel) eller uppmätt kreatininclearance
   7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) >2,3 eller protrombintid (PT) >6 sekunder över kontroll eller en patientspecifik INR- eller PT-avvikelse som den behandlande utredaren anser vara kliniskt relevant och/eller ökar risken för blödning hos den enskilda patienten.
6. Kända intrakraniell blödning och/eller blödningsdiateser.
7. Kliniskt aktiv pågående interstitiell lungsjukdom (ILD) av vilken etiologi som helst, inklusive läkemedelsinducerad ILD och strålningspneumonit inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter med tidigare ILD förknippad med kliniskt löst COVID 19-infektion kan registreras efter diskussion med och godkännande av Medical Monitor.
8. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 eller som inte har lösts till baslinjen vid tidpunkten för studiens start. Undantag inkluderar alopeci och trötthet, och, efter diskussion med och godkännande av Medical Monitor, andra toxiciteter som inte anses utgöra någon risk för patientsäkerheten.
9. Genomsnittligt vilo-QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >450 ms, en historia av förlängt QT-syndrom eller Torsades de pointes, eller en familjehistoria med förlängt QT-syndrom.
10. Kliniskt signifikant, okontrollerad, kardiovaskulär sjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt Grad III eller IV enligt New York Heart Association-klassificeringen; hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta, okontrollerade arytmier, inklusive bradyarytmi som kan orsaka QT-förlängning (t.ex. typ II andra gradens hjärtblock eller tredje gradens hjärtblock).

11. Anamnes på en annan primär malignitet (annat än fullständigt resekerade karcinom in situ) som har diagnostiserats eller krävt behandling inom 2 år innan studiebehandlingen påbörjades. Men efter diskussion med sponsorn är följande kategorier av patienter med tidigare malignitet berättigade att delta:

    1. Patienter med en tidigare malignitet som avslutat all anticancerbehandling minst 2 år innan och utan tecken på kvarvarande sjukdom från den tidigare maligniteten vid registreringen
    2. Patienter som har en annan samtidig malignitet (inte lungcancer) som är kliniskt stabil och som inte kräver tumörriktad behandling. (Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, fullständigt resekerat basalcellscancer och skivepitelcancer i hud, botande behandlad prostatacancer, bröstcancer och tidig magcancer botad genom endoskopisk mukosal resektion eller endoskopisk submukosal dissektion.)
12. Aktiv, okontrollerad infektion (viral, bakteriell eller svamp) eller aktiv tuberkulos, hepatit B, hepatit C, AIDS-relaterad sjukdom eller känd COVID 19-infektion. Kontrollerade infektioner, inklusive HIV och "botad" hepatit C (ingen aktiv feber, inga tecken på systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom) som är stabila på antiviral behandling kan vara berättigade om nytta/risk är motiverad och tillstånd beviljas från sponsorn.
13. Dosökning (del 1A och 1B): Fick stöd för neutrofil eller trombocyttillväxtfaktor inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
14. Kräver behandling med ett förbjudet läkemedel eller naturläkemedel som inte kan avbrytas minst 2 veckor innan studieläkemedelsadministrationen påbörjas. BLU 945 kan påbörjas inom 14 dagar eller 5 halveringstider av dessa terapier om utredaren anser att det är säkert och ligger i patientens bästa intresse, med sponsorgodkännande i förväg.
15. Större kirurgiska ingrepp inom 14 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet (procedurer såsom placering av central venkateter, biopsi av tumörnål och placering av matningsslang anses inte vara större kirurgiska ingrepp).