(SYMPHONY) Estudio de fase 1/2 dirigido a mecanismos de resistencia de EGFR en NSCLC

Criterios de inclusión:

1. ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
2. NSCLC metastásico confirmado anatomopatológicamente, diagnosticado definitivamente, que alberga una mutación activadora de EGFR.

3. Recibió previamente al menos 1 TKI dirigido al EGFR con actividad contra la mutación T790M, como osimertinib.

   una. Fase 1, parte 1B y fase 2, grupo 4: los pacientes deben haber experimentado una enfermedad progresiva mientras tomaban osimertinib y podían tolerar una dosis anterior de 80 mg de osimertinib una vez al día.

4. Perfil de mutación tumoral determinado localmente a través de una metodología de prueba aprobada por el Patrocinador, usando tejido tumoral (idealmente de una lesión progresiva) y/o ctDNA en plasma. Para la Fase 1, es preferible que las muestras utilizadas para el análisis se obtengan durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido. Para la Fase 2, la muestra del tumor previa al tratamiento debe obtenerse durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido.

   1. Aumento de dosis (Fase 1, Parte 1A y Parte 1B): en cada nivel de dosis, se pueden reservar espacios para pacientes con las mutaciones de interés.
   2. Grupos de expansión de monoterapia BLU-945 (Fase 2 Grupo 1, Grupo 2 y Grupo 3): los pacientes deben tener NSCLC que alberga la mutación EGFR T790M y C797S (Grupo 1); EGFR T790M pero no C797S (Grupo 2); o EGFR C797S pero no T790M (Grupo 3).
   3. BLU-945 con expansión de osimertinib (fase 2, grupo 4): se pueden reservar espacios para pacientes con mutaciones de interés, pero se asignarán al menos 12 espacios a pacientes con NSCLC que albergan la mutación EGFR T790M y C797S.

5. Muestra de tumor previa al tratamiento (ya sea una muestra de archivo o una muestra obtenida por biopsia previa al tratamiento) enviada para análisis central. Para la Fase 1, es preferible que las muestras tumorales previas al tratamiento se obtengan de una lesión en progresión, durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido. Para la Fase 2, la muestra del tumor previa al tratamiento debe obtenerse durante o después de la progresión de la enfermedad en el último TKI dirigido a EGFR recibido.

   Los pacientes sin tejido de archivo apropiado disponible, donde la biopsia no se considera segura y/o médicamente factible, pueden ser discutidos con el monitor médico del estudio y pueden ser aprobados para la inscripción caso por caso.

6. Grupos de expansión de fase 2: el paciente tiene al menos 1 lesión objetivo medible evaluable por RECIST 1.1 según lo evaluado por el investigador.
7. El estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) es 0-1.
8. Está de acuerdo en usar métodos anticonceptivos de acuerdo con el protocolo y las reglamentaciones locales.

Criterio de exclusión:

1. El tumor alberga cualquier otra alteración del controlador conocida (incluidas, entre otras, la inserción del exón 20 de EGFR o anomalías patológicas de KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET o RET).
2. NSCLC con histología de células mixtas o un tumor con transformación histológica (NSCLC a SCLC, SCLC a NSCLC o transición epitelial a mesenquimatosa).

3. Recibió la siguiente terapia contra el cáncer:

   1. TKI dirigido a EGFR dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   2. Cualquier inmunoterapia u otra terapia con anticuerpos (incluidos los anticuerpos dirigidos contra EGFR o los anticuerpos biespecíficos) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (las toxicidades relacionadas con el sistema inmunitario deben haberse resuelto a < Grado 2 antes de comenzar con BLU 945).
   3. Cualquier otra terapia anticancerosa sistémica dentro de los 14 días o 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, lo que sea más corto, pero con un mínimo de 7 días en todas las circunstancias. BLU 945 puede iniciarse dentro de estos períodos de lavado si el investigador lo considera seguro y en el mejor interés del paciente, con la aprobación previa del Patrocinador.
   4. Radioterapia en un campo grande o que incluya un órgano vital (incluida la radioterapia de todo el cerebro o la radiocirugía estereotáctica del cerebro) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El participante recibió radioterapia en un sitio focal de la enfermedad que no incluía un órgano vital (como una extremidad) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Metástasis del SNC o compresión de la médula espinal que se asocia con síntomas neurológicos progresivos o requiere dosis crecientes de corticosteroides para controlar la enfermedad del SNC. Si un paciente requiere corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad del SNC, la dosis debe haber sido estable durante las 2 semanas anteriores al tratamiento. Se permite la enfermedad asintomática del SNC y leptomeníngea y, cuando sea medible, debe capturarse como lesiones diana.

5. Cualquiera de las siguientes anomalías en la prueba de laboratorio más reciente antes de la primera dosis del fármaco del estudio (es decir, ciclo 1, día 1 [C1D1] o cribado):

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
   2. Recuento de plaquetas
   3. Hemoglobina ≤ 8,0 g/dl (se puede usar una transfusión de glóbulos rojos y eritropoyetina para alcanzar al menos 8,0 g/dl, pero debe haberse administrado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio).
   4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 veces el límite superior normal (ULN) si no hay metástasis hepáticas; >5× ULN si hay metástasis hepáticas.
   5. Bilirrubina total >1,5 × LSN; >3× LSN en presencia de enfermedad de Gilbert.
   6. Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockroft-Gault) o medida
   7. Razón internacional normalizada (INR) >2.3 o tiempo de protrombina (PT) >6 segundos por encima del control o una anormalidad del INR o PT específica del paciente que el investigador tratante considere clínicamente relevante y/o aumente el riesgo de hemorragia en ese paciente individual.
6. Hemorragia intracraneal conocida y/o diátesis hemorrágica.
7. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en curso clínicamente activa de cualquier etiología, incluida la EPI inducida por fármacos y la neumonitis por radiación en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes con ILD previa asociada con una infección por COVID 19 resuelta clínicamente pueden inscribirse luego de una discusión con el Monitor Médico y su aprobación.
8. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 o que no se hayan resuelto al valor inicial en el momento de comenzar el estudio. Las excepciones incluyen alopecia y fatiga y, previa discusión y aprobación del Monitor Médico, otras toxicidades que no se cree que presenten un riesgo para la seguridad del paciente.
9. Intervalo QT medio en reposo corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg, antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de pointes, o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada, que incluye insuficiencia cardíaca congestiva Grado III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York; infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores, hipertensión no controlada o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluida la bradiarritmia que puede causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo grado tipo II o bloqueo cardíaco de tercer grado).

11. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria (distinta de los carcinomas in situ completamente resecados) que se haya diagnosticado o haya requerido tratamiento en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, previa discusión con el Patrocinador, las siguientes categorías de pacientes con antecedentes de malignidad son elegibles para participar:

    1. Pacientes con una neoplasia maligna previa que completaron todo el tratamiento contra el cáncer al menos 2 años antes y sin evidencia de enfermedad residual de la neoplasia maligna anterior en el momento del registro
    2. Pacientes que tienen otra neoplasia maligna concurrente (que no sea cáncer de pulmón) que sea clínicamente estable y no requiera tratamiento dirigido al tumor. (Los ejemplos incluyen, entre otros, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de piel completamente resecados, cáncer de próstata tratado curativamente, cáncer de mama y cáncer gástrico temprano curado mediante resección endoscópica de la mucosa o disección endoscópica de la submucosa).
12. Infección activa no controlada (viral, bacteriana o fúngica) o tuberculosis activa, hepatitis B, hepatitis C, enfermedad relacionada con el SIDA o infección conocida por COVID 19. Las infecciones controladas, incluido el VIH y la hepatitis C "curada" (sin fiebre activa, sin evidencia de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) que son estables con el tratamiento antiviral pueden ser elegibles si el beneficio/riesgo está justificado y el Patrocinador otorga el permiso.
13. Aumento de dosis (Partes 1A y 1B): Recibió apoyo con neutrófilos o factor de crecimiento plaquetario dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Requiere tratamiento con un medicamento prohibido o remedio a base de hierbas que no se puede suspender al menos 2 semanas antes del inicio de la administración del fármaco del estudio. BLU 945 puede iniciarse dentro de los 14 días o 5 vidas medias de estas terapias si el investigador considera que son seguras y en el mejor interés del paciente, con la aprobación previa del Patrocinador.
15. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (los procedimientos como la colocación de un catéter venoso central, la biopsia con aguja del tumor y la colocación de una sonda de alimentación no se consideran procedimientos de cirugía mayor).