(SYMPHONY) Étude de phase 1/2 ciblant les mécanismes de résistance à l'EGFR dans le NSCLC

Critère d'intégration:

1. ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. NSCLC pathologiquement confirmé, définitivement diagnostiqué, métastatique hébergeant une mutation activatrice de l'EGFR.

3. A déjà reçu au moins 1 TKI antérieur ciblé sur l'EGFR avec une activité contre la mutation T790M, comme l'osimertinib.

   un. Phase 1 Partie 1B et Phase 2 Groupe 4 : Les patients doivent avoir présenté une maladie évolutive sous osimertinib et être capables de tolérer une dose antérieure d'osimertinib de 80 mg une fois par jour.

4. Profil de mutation tumorale déterminé localement via une méthodologie de test approuvée par le sponsor, en utilisant du tissu tumoral (idéalement d'une lésion en progression) et/ou de l'ADNc dans le plasma. Pour la phase 1, il est préférable que les échantillons utilisés pour l'analyse soient obtenus pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu. Pour la phase 2, un échantillon de tumeur avant traitement doit être obtenu pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu.

   1. Escalade de dose (Phase 1 Partie 1A et Partie 1B) : à chaque niveau de dose, des créneaux peuvent être réservés aux patients présentant les mutations d'intérêt.
   2. Groupes d'extension de la monothérapie BLU-945 (phase 2, groupe 1, groupe 2 et groupe 3) : les patients doivent être atteints d'un CBNPC hébergeant la mutation EGFR T790M et C797S (groupe 1) ; EGFR T790M mais pas C797S (Groupe 2) ; ou EGFR C797S mais pas T790M (Groupe 3).
   3. BLU-945 avec expansion de l'osimertinib (phase 2, groupe 4) : des créneaux peuvent être réservés aux patients présentant des mutations d'intérêt, mais au moins 12 créneaux seront attribués aux patients atteints d'un CBNPC hébergeant les mutations EGFR T790M et C797S.

5. Échantillon de tumeur avant traitement (soit un échantillon d'archives, soit un échantillon obtenu par biopsie avant traitement) soumis pour analyse centrale. Pour la phase 1, il est préférable que les échantillons tumoraux de prétraitement soient obtenus à partir d'une lésion en progression, pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu. Pour la phase 2, un échantillon de tumeur avant traitement doit être obtenu pendant ou après la progression de la maladie sur le dernier ITK ciblé sur l'EGFR reçu.

   Les patients sans tissu d'archives approprié disponible, où la biopsie n'est pas considérée comme sûre et/ou médicalement faisable, peuvent être discutés avec le moniteur médical de l'étude et peuvent être approuvés pour l'inscription au cas par cas.

6. Groupes d'expansion de la phase 2 : le patient présente au moins 1 lésion cible mesurable évaluable par RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur.
7. L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est de 0-1.
8. Accepte d'utiliser une contraception conforme au protocole et aux réglementations locales

Critère d'exclusion:

1. La tumeur héberge toute autre altération connue du conducteur (y compris, mais sans s'y limiter, l'insertion de l'exon 20 de l'EGFR ou des anomalies pathologiques de KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET ou RET).
2. NSCLC avec histologie cellulaire mixte ou tumeur avec transformation histologique (NSCLC à SCLC, SCLC à NSCLC ou transition épithéliale à mésenchymateuse).

3. A reçu le traitement anticancéreux suivant :

   1. ITK ciblé sur l'EGFR dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
   2. Toute immunothérapie ou autre thérapie par anticorps (y compris les anticorps ciblant l'EGFR ou les anticorps bispécifiques) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (les toxicités liées au système immunitaire doivent être résolues à < grade 2 avant de commencer le BLU 945).
   3. Toute autre thérapie anticancéreuse systémique dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude, selon la plus courte, mais avec un minimum de 7 jours en toutes circonstances. BLU 945 peut être commencé au cours de ces périodes de sevrage si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient, avec l'approbation préalable du sponsor.
   4. Radiothérapie sur un grand champ ou incluant un organe vital (y compris la radiothérapie du cerveau entier ou la radiochirurgie stéréotaxique du cerveau) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Le participant a reçu une radiothérapie sur un site focal de la maladie qui n'incluait pas d'organe vital (tel qu'un membre) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Métastases du SNC ou compression de la moelle épinière associée à des symptômes neurologiques progressifs ou nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes pour contrôler la maladie du SNC. Si un patient a besoin de corticostéroïdes pour la prise en charge d'une maladie du SNC, la dose doit avoir été stable pendant les 2 semaines précédant le traitement. Les maladies asymptomatiques du SNC et leptoméningées sont autorisées et, lorsqu'elles sont mesurables, doivent être capturées en tant que lésions cibles.

5. L'une des anomalies suivantes sur le test de laboratoire le plus récent avant la première dose du médicament à l'étude (c.-à-d. Cycle 1 Jour 1 [C1D1] ou dépistage) :

   1. Numération absolue des neutrophiles (ANC)
   2. La numération plaquettaire
   3. Hémoglobine ≤ 8,0 g/dL (la transfusion de globules rouges et l'érythropoïétine peuvent être utilisées pour atteindre au moins 8,0 g/dL, mais doivent avoir été administrées au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude).
   4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ; > 5 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
   5. Bilirubine totale > 1,5 × LSN ; > 3 × LSN en présence de la maladie de Gilbert.
   6. Clairance de la créatinine estimée (formule de Cockroft-Gault) ou mesurée
   7. Rapport international normalisé (INR) > 2,3 ou temps de prothrombine (PT) > 6 secondes au-dessus du contrôle ou une anomalie de l'INR ou du PT spécifique au patient que l'investigateur traitant considère comme cliniquement pertinente et/ou qui augmente le risque d'hémorragie chez ce patient.
6. Hémorragie intracrânienne connue et/ou diathèses hémorragiques.
7. Maladie pulmonaire interstitielle continue cliniquement active de toute étiologie, y compris la PID d'origine médicamenteuse et la pneumopathie radique dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les patients avec une ILD antérieure associée à une infection au COVID 19 cliniquement résolue peuvent être inscrits après discussion avec le moniteur médical et approbation par celui-ci.
8. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) ou qui n'a pas été résolue au départ au moment du début de l'étude. Les exceptions comprennent l'alopécie et la fatigue et, après discussion et approbation par le moniteur médical, d'autres toxicités qui ne sont pas considérées comme présentant un risque pour la sécurité des patients.
9. Intervalle QT moyen au repos corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec, antécédents de syndrome QT prolongé ou de torsades de pointes, ou antécédents familiaux de syndrome QT prolongé.
10. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 mois précédents, hypertension non contrôlée ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives, y compris une bradyarythmie pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (p. ex., bloc cardiaque du deuxième degré de type II ou bloc cardiaque du troisième degré).

11. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire (autre que les carcinomes in situ complètement réséqués) qui a été diagnostiquée ou a nécessité un traitement dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude. Cependant, après discussion avec le commanditaire, les catégories suivantes de patients ayant des antécédents de malignité sont éligibles pour participer :

    1. Patients ayant un antécédent de malignité ayant terminé tous les traitements anticancéreux au moins 2 ans auparavant et sans signe de maladie résiduelle de l'antécédent de malignité lors de l'enregistrement
    2. Les patients qui ont une autre tumeur maligne concomitante (pas un cancer du poumon) qui est cliniquement stable et ne nécessite pas de traitement dirigé contre la tumeur. (Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde de la peau complètement réséqués, le cancer de la prostate traité curativement, le cancer du sein et le cancer gastrique précoce guéri par résection muqueuse endoscopique ou dissection sous-muqueuse endoscopique.)
12. Infection active non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique) ou tuberculose active, hépatite B, hépatite C, maladie liée au sida ou infection connue au COVID 19. Les infections contrôlées, y compris le VIH et l'hépatite C "guérie" (pas de fièvre active, pas de signe de syndrome de réponse inflammatoire systémique) qui sont stables sous traitement antiviral peuvent être éligibles si le rapport bénéfice/risque est justifié et que l'autorisation est accordée par le promoteur.
13. Escalade de dose (parties 1A et 1B) : A reçu un soutien du facteur de croissance des neutrophiles ou des plaquettes dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
14. Nécessite un traitement avec un médicament interdit ou un remède à base de plantes qui ne peut pas être interrompu au moins 2 semaines avant le début de l'administration du médicament à l'étude. Le BLU 945 peut être démarré dans les 14 jours ou 5 demi-vies de ces thérapies si l'investigateur le considère comme sûr et dans le meilleur intérêt du patient, avec l'approbation préalable du sponsor.
15. Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude (les procédures telles que la pose d'un cathéter veineux central, la biopsie à l'aiguille tumorale et la pose d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures).