(SYMPHONY) Studio di fase 1/2 mirato ai meccanismi di resistenza all'EGFR nel NSCLC

Criterio di inclusione:

1. ≥18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
2. NSCLC metastatico confermato patologicamente, diagnosticato definitivamente, che ospita una mutazione attivante dell'EGFR.

3. Precedentemente ricevuto almeno 1 precedente TKI mirato all'EGFR con attività contro la mutazione T790M, come osimertinib.

   un. Fase 1 Parte 1B e Fase 2 Gruppo 4: i pazienti devono aver manifestato malattia progressiva durante il trattamento con osimertinib e sono stati in grado di tollerare una precedente dose di osimertinib 80 mg QD.

4. Profilo di mutazione del tumore determinato localmente tramite una metodologia di test approvata dallo sponsor, utilizzando tessuto tumorale (idealmente da una lesione in progressione) e/o ctDNA nel plasma. Per la Fase 1, è preferibile che i campioni utilizzati per l'analisi siano ottenuti durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto. Per la fase 2, il campione tumorale pre-trattamento deve essere ottenuto durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto.

   1. Escalation della dose (fase 1, parte 1A e parte 1B): a ciascun livello di dose, è possibile riservare slot per i pazienti con le mutazioni di interesse.
   2. BLU-945 Gruppi di espansione in monoterapia (Fase 2 Gruppo 1, Gruppo 2 e Gruppo 3): i pazienti devono avere NSCLC che ospita la mutazione EGFR T790M e C797S (Gruppo 1); EGFR T790M ma non C797S (Gruppo 2); o EGFR C797S ma non T790M (Gruppo 3).
   3. BLU-945 con espansione di Osimertinib (fase 2 gruppo 4): gli slot possono essere riservati ai pazienti con mutazioni di interesse, ma almeno 12 slot saranno assegnati ai pazienti con NSCLC che ospitano la mutazione EGFR T790M e C797S.

5. Campione di tumore pretrattamento (un campione d'archivio o un campione ottenuto mediante biopsia pretrattamento) inviato per l'analisi centrale. Per la fase 1, è preferibile che i campioni tumorali pretrattamento siano ottenuti da una lesione in progressione, durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto. Per la fase 2, il campione tumorale pre-trattamento deve essere ottenuto durante o dopo la progressione della malattia sull'ultimo TKI mirato all'EGFR ricevuto.

   I pazienti senza tessuto d'archivio appropriato disponibile, in cui la biopsia non è considerata sicura e/o fattibile dal punto di vista medico, possono essere discussi con il monitor medico dello studio e possono essere approvati per l'arruolamento caso per caso.

6. Gruppi di espansione di fase 2: il paziente ha almeno 1 lesione target misurabile valutabile da RECIST 1.1 come valutato dallo sperimentatore.
7. Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-1.
8. Accetta di utilizzare la contraccezione in conformità con il protocollo e le normative locali

Criteri di esclusione:

1. Il tumore ospita eventuali alterazioni del driver note aggiuntive (incluso ma non limitato all'inserimento dell'esone 20 dell'EGFR o anomalie patologiche di KRAS, BRAF V600E, NTRK1/2/3, HER2, ALK, ROS1, MET o RET).
2. NSCLC con istologia a cellule miste o tumore con trasformazione istologica (NSCLC in SCLC, SCLC in NSCLC o transizione da epiteliale a mesenchimale).

3. Ha ricevuto la seguente terapia antitumorale:

   1. TKI mirato all'EGFR entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
   2. Qualsiasi immunoterapia o altra terapia anticorpale (inclusi anticorpi mirati all'EGFR o anticorpi bi-specifici) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (le tossicità immuno-correlate devono essersi risolte a <Grado 2 prima di iniziare BLU 945).
   3. Qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio, qualunque sia la più breve, ma con un minimo di 7 giorni in tutte le circostanze. BLU 945 può essere avviato entro questi periodi di sospensione se considerato dallo sperimentatore sicuro e nel migliore interesse del paziente, previa approvazione dello Sponsor.
   4. Radioterapia su un ampio campo o comprendente un organo vitale (compresa la radioterapia dell'intero cervello o la radiochirurgia stereotassica al cervello) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. - Il partecipante ha ricevuto radioterapia in un sito focale della malattia che non includeva un organo vitale (come un arto) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Metastasi del SNC o compressione del midollo spinale associate a sintomi neurologici progressivi o che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi per controllare la malattia del SNC. Se un paziente necessita di corticosteroidi per la gestione della malattia del SNC, la dose deve essere rimasta stabile per le 2 settimane precedenti il ​​trattamento. Il SNC asintomatico e la malattia leptomeningea sono consentiti e, quando misurabili, devono essere catturati come lesioni bersaglio.

5. Una qualsiasi delle seguenti anomalie nel test di laboratorio più recente prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (ossia, Ciclo 1 Giorno 1 [C1D1] o screening):

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)
   2. Conta piastrinica
   3. Emoglobina ≤8,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi e l'eritropoietina possono essere utilizzate per raggiungere almeno 8,0 g/dL, ma devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio).
   4. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >3 volte il limite superiore della norma (ULN) se non sono presenti metastasi epatiche; >5× ULN se sono presenti metastasi epatiche.
   5. Bilirubina totale >1,5× ULN; >3× ULN in presenza di malattia di Gilbert.
   6. Clearance della creatinina stimata (formula di Cockroft-Gault) o misurata
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >2,3 o tempo di protrombina (PT) >6 secondi sopra il controllo o un'anomalia INR o PT specifica del paziente che lo sperimentatore curante considera clinicamente rilevante e/o aumenta il rischio di emorragia in quel singolo paziente.
6. Emorragia intracranica nota e/o diatesi emorragiche.
7. Malattia polmonare interstiziale (ILD) clinicamente attiva in corso di qualsiasi eziologia, inclusa ILD indotta da farmaci e polmonite da radiazioni entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti con precedente ILD associata a infezione da COVID 19 clinicamente risolta possono essere arruolati previa discussione e approvazione da parte del Medical Monitor.
8. Qualsiasi tossicità irrisolta da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) o che non si è risolta al basale al momento dell'inizio dello studio. Le eccezioni includono l'alopecia e l'affaticamento e, previa discussione e approvazione da parte del Medical Monitor, altre tossicità che non si ritiene presentino un rischio per la sicurezza del paziente.
9. Intervallo QT medio a riposo corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec, una storia di sindrome del QT prolungato o Torsioni di punta o una storia familiare di sindrome del QT prolungato.
10. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, non controllate, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti, ipertensione non controllata o aritmie non controllate clinicamente significative, inclusa la bradiaritmia che può causare un prolungamento dell'intervallo QT (p. es., blocco cardiaco di secondo grado di tipo II o blocco cardiaco di terzo grado).

11. Storia di un altro tumore maligno primario (diverso dai carcinomi completamente resecati in situ) che è stato diagnosticato o che ha richiesto una terapia entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, previa discussione con lo Sponsor, possono partecipare le seguenti categorie di pazienti con precedente tumore maligno:

    1. Pazienti con un precedente tumore maligno che hanno completato tutti i trattamenti antitumorali almeno 2 anni prima e senza evidenza di malattia residua dal precedente tumore maligno al momento della registrazione
    2. Pazienti che hanno un altro tumore maligno concomitante (non cancro ai polmoni) che è clinicamente stabile e non richiede un trattamento mirato al tumore. (Esempi includono, ma non sono limitati a, carcinoma basocellulare completamente resecato e carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma prostatico trattato in modo curativo, carcinoma mammario e carcinoma gastrico precoce curati mediante resezione endoscopica della mucosa o dissezione endoscopica della sottomucosa.)
12. Infezione attiva, incontrollata (virale, batterica o fungina) o tubercolosi attiva, epatite B, epatite C, malattia correlata all'AIDS o infezione nota da COVID 19. Le infezioni controllate, tra cui l'HIV e l'epatite C "curata" (nessuna febbre attiva, nessuna evidenza di sindrome da risposta infiammatoria sistemica) che sono stabili al trattamento antivirale possono essere ammissibili se il rapporto rischio/beneficio è giustificato e l'autorizzazione è concessa dallo Sponsor.
13. Aumento della dose (Parti 1A e 1B): Ricevuto supporto per il fattore di crescita dei neutrofili o delle piastrine entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
14. Richiede il trattamento con un farmaco proibito o rimedio a base di erbe che non può essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. BLU 945 può essere avviato entro 14 giorni o 5 emivite di queste terapie se considerato dallo sperimentatore sicuro e nel miglior interesse del paziente, previa approvazione dello Sponsor.
15. Procedura chirurgica maggiore entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio (procedure come il posizionamento del catetere venoso centrale, la biopsia con ago tumorale e il posizionamento del tubo di alimentazione non sono considerate procedure chirurgiche maggiori).