PVP-I 对 COVID-19 的杀病毒作用及其在鼻咽和口咽部应用的安全性 (COVID-19)

介绍：

COVID-19 大流行是我们这个时代决定性的全球健康危机，也是我们自第二次世界大战以来面临的最大挑战。 我们现在已经达到了 200 万人死亡的悲惨里程碑，人类家庭正承受着几乎无法忍受的损失负担。

背景资料：

1. Bangasafe（拟定名称）Oro-Nasal Spray 的说明：该喷雾剂含有 PVP-I，它是一种水溶性碘伏，由碘和增溶聚合物载体聚乙烯吡咯烷酮之间的复合物组成。 在水溶液中，游离碘、活性杀病毒剂和 PVP-I 复合物之间会发生动态平衡。
2. 成分：口鼻喷雾剂在无菌去离子水中含有 0.6% PVP-I 作为活性药物成分 (API)。

3. 产品开发、质量控制和质量保证：包括API在内的原材料、制造过程中的步骤、成品将在孟加拉国化学测量参考研究所进行实时监控和生产，

   • 原料表征：外观、溶解度、鉴别、氮含量、碘值、干燥失重、pH、硫酸盐灰分和有效碘。
   • 溶剂/稀释剂表征：pH、电导率、总有机碳、重金属（Pb、As）、内毒素、微生物计数。
   • 产品开发过程中几个阶段的质量测试：pH 值、有效碘、碘化物、紫外线吸光度、效力。
   • 杂质谱测试：1-Vinyl-2-pyrrolidinone、2-Pyrrolidinone、重金属 (Pb)
   • 加速和实时稳定性研究和保质期测定：pH、有效碘、碘化物、紫外线吸光度在 25C、30C 和 35C 下长达 3（三）个月
4. 作用方式：PVP 本身没有杀菌活性，而是将游离碘输送到目标细胞膜。 基本机制导致强大的杀菌活性，表现为多种作用模式，如破坏微生物代谢途径的氨基酸和核酸的氧化，以及细胞膜结构成分的不稳定，对病原体造成不可逆转的损害。
5. 用法用量： 口鼻孔：2 口，间隔 3-4 小时，每天不超过 4 次。
6. 供应方式：含 0.6% PVP-I 的口鼻喷雾水溶液采用 30 毫升琥珀色高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶供应，专为药品包装设计，可提供充分的防晒保护。

研究目标

1. 主要目标

   评估 0.6% PVP-I 对鼻咽和口咽部 SARS-CoV-2 的杀病毒效果，以便使用：

   • 在探视和治疗 COVID-19 患者、参加公共集会、使用公共交通工具等期间，在暴露前预防病毒感染。
   • 预防接触 COVID-19 患者后的病毒感染
   • 减少 COVID-19 患者鼻咽和口咽部的病毒载量，以减少病毒通过呼吸道传播

2. 次要目标

   • 评估本研究参与者应用 0.6% PVP-I 前后鼻咽和口咽部的病毒载量。
   • 通过每小时测试连续样品长达 4 小时，评估 0.6% PVP-I 对参与 COVID-19 患者粘膜表面的有效性持续时间。
   • 估计 0.6% PVP-Ioronasal 喷雾剂的保质期和稳定性。
   • 为产品开发和质量控制/保证表征原材料和杂质
   • 通过对参与者的血液和尿液进行生化分析来测量 0.6% PVP-Ioronasal spray 的安全水平 本研究旨在评估 0.6% PVP-I 在人类中对 SARS-CoV-2 的杀病毒效果及其安全性，这有望有助于拯救生活在这场 COVID-19 大流行期间。

方法学研究设计这将是一项多中心、单盲、随机对照试验。参与者将分为三组，即 A 组：768（384 干预组和 384 对照组）COVID-19 阳性、中度住院患者将接受干预一次（每个鼻孔和嘴巴喷 2 次 0.6% PVP-I）。

步骤 1：根据纳入和排除标准招募研究人群 步骤 2：使用随机数表随机分配实验组和对照组 步骤 3：对实验组喷洒 0.6% PVP-I，对对照组喷蒸馏水Step 4：随访（等待2-5分钟） Step 5：收集鼻咽和口咽部sawab对两组进行RT-PCR检测 Step 6：观察患者30分钟可能出现的早期不良反应（如有）及后续管理（如果需要）。

第七步：通过SPSS软件进行数据采集、处理和分析。

B 组：20 名无症状至轻度 Covid -19 患有多种合并症的患者将接受 4 次干预（每个鼻孔和嘴巴喷 2 次含 0.6% PVP-I 的口鼻喷雾剂）。

第一步：随机抽取20名无症状或症状轻微的患者，征得他们同意进行进一步检测。

第二步：每小时从鼻咽部和口咽部采集第二、三、四次样本 第三步：通过SPSS软件进行数据采集、处理和分析

C组：10名接受0.6%PVP-I口鼻喷雾干预的健康人，间隔3-4次，但每天不超过4次，持续30天。

第一步：随机抽取10名健康志愿者使用0.6% PVP-I口鼻喷雾剂，每次2喷于双鼻孔和口腔内，每天3-4次，连续一个月。

第二步：收集第0、10、20、30天参与者的血液和尿液，用于测定生化标志物的任何变化（将进行甲状腺、肾脏和肝功能） 第三步：通过SPSS软件进行数据收集、处理和分析

原材料和杂质表征

• 从经批准的供应商处收集的 PVP-I 以及分析证书 (CoA)
• PVP-I 的表征测试，如外观、鉴定、溶解度、氮含量、碘值、干燥失重、pH、硫酸盐灰分和有效碘，根据 BP 2019 在 BRiCM 设备齐全的实验室进行，以审查测试结果规范中规定的验收标准。
• 使用 HPLC、LC-MS-MS、AAS 和 ICPMS，根据英国药典 (BP) 2019 对 PVP-I 作为 1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和根据 AOAC 对重金属 (Pb) 进行杂质检测.
• 无菌水，0.6% PVP-I 溶液的稀释剂，按照 AWWA 进行 pH 值、电导率、总有机碳、重金属（Pb、As）测试，按照 EU 85 进行内毒素测试，按照 AOAC 进行微生物计数测试BRiCM 设备齐全的微生物实验室。
• 0.6% PVP-I口鼻喷雾溶液的生产从批次分配到最终产品包装均按照cGMP规范进行
• 产品的过程中质量保证/控制是通过执行体积检查、溶液 pH 值、可用碘、根据 BP 2019 的紫外线吸光度以及使用必要的初级和二级包装材料进行包装完整性来实时完成的。

稳定性研究和保质期估计

• 根据适用于稳定区 IVa 的 ICH 指南，在加速条件和实时条件下对产品进行稳定性研究。
• 加速条件下的稳定性研究在 40 摄氏度下进行。 C 最多 12 个月，间隔 2 个月，实时条件下的稳定性研究在 25 度下进行。 C 最多两年间隔三个月。
• 两项稳定性研究均包括稳定性指示参数，例如外观、pH 值、有效碘、紫外吸光度。
• 加速和实时稳定性研究的结果用于预测产品长达两年的保质期。

研究期限 本研究将于2020年5月至2021年6月期间进行。 研究地点 达卡医学院医院、库尔米托拉总医院和科威特莫伊特里医院，包括产品开发和质量保证将在孟加拉国化学测量参考研究所 (BRiCM) 进行 抽样技术：将使用入院患者的随机数字表遵循随机抽样程序在满足纳入和排除标准后，将采用专门的 Covid-19 医院，如 KGH、KMH 和 DMCH。 然后从感兴趣的参与者那里获得书面知情同意书。 病房随机化后将进行选择干预组和对照组。

抽样单位：个体研究对象，即选择的每个参与者将被视为一个样本单位。

数据收集工具和技术：在获得相关医院当局的书面许可后，还将进行面对面访谈。 现场的研究人员会将与受试者就诊相对应的源文件中的数据输入特定方案的纸质 CRF（病例报告表）。 研究者必须审查和验证在本研究过程中收集的所有数据的完整性和准确性。

调查记录的可用性和保留：研究者必须每三个月向主要研究者提供一次包含数据的中期研究报告。 根据要求，研究报告和数据可能会提供给 BMRC 和 DGDA。 调查员必须确保源文件的可靠性和可用性，CRF 上的信息将从中得出。 所有研究文件（患者档案、签署的知情同意书、CRF 副本、研究文件笔记本等）必须妥善保管五年。

数据安全和监测：监测访问将由主要研究者、合作研究者以及代表根据 GCP 指南进行。 通过签署本协议，研究者授权适当的监管机构对所有适当的研究文件进行现场监测和/或审计。

主题保密：为了维护主题机密，只有站点编号、主题编号和主题首字母将标识 CRF 和其他提交给研究者的文件中的所有研究主题。 其他受试者保密问题（如果适用）包含在临床研究协议中。

风险管理计划：Bangasafe（拟定名称）浓度相对较低（0.6% PVP-I）的口鼻喷雾剂在口鼻应用中应该是安全的。 此外，这种口鼻喷雾剂旨在在医生和护士的直接监督下用于选定的住院患者。 因此，如果出现任何不良反应风险，将使用相应医院的可用设施进行相应管理，无需任何费用。

• 如果出现任何不适、刺激、烧灼感，则应使用 50 cc 一次性注射器用无菌水冲洗鼻腔。
• 如果发生任何超敏反应，则应给予抗组胺药和/或类固醇

临床实验室测量 血液化学概况 将收集 C 组参与者的血液样本并送往各自的医院/BRICM 临床化学实验室，以确定 TSH、FT3、FT4、血清肌酐、丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) 水平，包括尿检.

结果的利用：通过提供有关 0.6% PVP-I 的有效性和安全性的信息和保证，我们可以告知并鼓励人们安全地将其用作口鼻喷雾剂以预防 COVID-19，作为 PPE 的辅助手段并降低病毒的传播性SARS Cov-2 病毒。