Effet virucide de PVP-I sur COVID-19 et ainsi que la sécurité de son application sur le nasopharynx et l'oropharynx (COVID-19)

Introduction:

La pandémie de COVID-19 est la crise sanitaire mondiale déterminante de notre époque et le plus grand défi auquel nous ayons été confrontés depuis la Seconde Guerre mondiale. Nous avons maintenant atteint le jalon tragique des deux millions de morts, et la famille humaine souffre d'un fardeau de perte presque intolérable.

Informations d'arrière-plan:

1. Description de Bangasafe (nom proposé) Oro-Nasal Spray : Le spray contient du PVP-I qui est un iodophore soluble dans l'eau qui consiste en un complexe entre l'iode et un support polymère solubilisant, la polyvinylpyrrolidone. En solution aqueuse, un équilibre dynamique se produit entre l'iode libre, l'agent virucide actif, et le complexe PVP-I.
2. Composition : Le spray oro-nasal contient 0,6 % de PVP-I en tant qu'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) dans de l'eau déminéralisée stérile.

3. Développement de produits, contrôle de la qualité et assurance de la qualité : les aspects suivants des matières premières, y compris l'API, les étapes de fabrication en cours, le produit fini doivent être surveillés en temps réel et produits à l'Institut de référence du Bangladesh pour les mesures chimiques,

   • Caractérisation des matières premières : Aspect, solubilité, identification, teneur en azote, indice d'iodure, perte au séchage, pH, cendres sulfatées et iode disponible.
   • Caractérisation solvant/diluant : pH, conductivité, carbone organique total, métaux lourds (Pb, As), endotoxine, numération microbienne.
   • Tests de qualité en plusieurs étapes lors du développement du produit : pH, iode disponible, iodure, absorbance UV, puissance.
   • Test du profil d'impureté : 1-vinyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidinone, métal lourd (Pb)
   • Étude de stabilité accélérée et en temps réel et détermination de la durée de conservation : pH, iode disponible, iodure, absorbance UV Jusqu'à 3 (trois) mois à 25 C, 30 C et 35 C
4. Mode d'action : Le PVP lui-même n'a pas d'activité microbicide mais délivre plutôt l'iode libre aux membranes des cellules cibles. Le mécanisme de base conduit à une forte activité microbicide exprimée par de multiples modes d'action comme l'oxydation des acides aminés et des acides nucléiques qui perturbent les voies métaboliques microbiennes, ainsi que la déstabilisation des composants structurels des membranes cellulaires, causant des dommages irréversibles à l'agent pathogène.
5. Dosage et administration : Bouche et narine : 2 bouffées, à 3-4 heures d'intervalle pas plus de 4 fois par jour.
6. Conditionnement : La solution aqueuse de pulvérisation oro-nasale contenant 0,6 % de PVP-I est fournie dans un flacon de 30 ml en polyéthylène haute densité (PEHD) de couleur ambre conçu pour les emballages pharmaceutiques afin de fournir une protection adéquate contre la lumière du soleil.

Objectifs de l'étude

1. Objectif principal

   Évaluer l'efficacité virucide de 0,6 % de PVP-I contre le SRAS-CoV-2 dans le nasopharynx et l'oropharynx afin d'utiliser :

   • Pour prévenir l'infection virale avant l'exposition lors de la visite et du traitement des patients COVID-19, lors de la participation à des rassemblements publics, de l'utilisation des transports en commun, etc.
   • Pour prévenir une infection virale après une exposition à des patients COVID-19
   • Pour réduire la charge virale dans le nasopharynx et l'oropharynx des patients COVID-19 qui est censée réduire la transmission virale par voie respiratoire

2. Objectifs secondaires

   • Évaluer la charge virale dans le nasopharynx et l'oropharynx avant et après l'application de 0,6 % de PVP-I des participants de cette étude.
   • Évaluer la durée d'efficacité de 0,6 % de PVP-I sur la surface muqueuse des patients COVID-19 participants en testant un échantillon consécutif toutes les heures jusqu'à 4 heures.
   • Estimer la durée de conservation et la stabilité du spray PVP-Ioronasal à 0,6 %.
   • Caractériser les matières premières et les impuretés pour le développement de produits et le contrôle/assurance qualité
   • Pour mesurer le niveau de sécurité de 0,6 % de PVP-Ioronasal sprayby analyse biochimique du sang et de l'urine des participants Cette étude vise à évaluer l'efficacité virucide de 0,6 % de PVP-I contre le SRAS-CoV-2 chez l'homme et sa sécurité qui devrait contribuer à sauver vit pendant cette pandémie de COVID-19.

Méthodologie Conception de l'étude Il s'agira d'un essai contrôlé randomisé multicentrique, à simple insu. une fois (2 bouffées de 0,6 % de PVP-I dans chaque narine et bouche).

Étape 1 : Recrutement des populations étudiées en appliquant les critères d'inclusion et d'exclusion Étape 2 : Randomisation pour répartir le groupe expérimental et le groupe témoin en utilisant un tableau de nombres aléatoires Étape 3 : Application de 0,6 % de PVP-I en spray au groupe expérimental et d'eau distillée au groupe témoin Étape 4 : Suivi (attente de 2 à 5 minutes) Étape 5 : Prélèvement des échantillons nasopharyngés et oropharyngés pour le test RT-PCR pour les deux groupes Étape 6 : Observation des patients pendant 30 minutes pour détecter d'éventuels effets indésirables précoces (le cas échéant) et les gestion (si nécessaire).

Étape 7 : Collecte, traitement et analyse des données par le logiciel SPSS.

Groupe B : 20 patients asymptomatiques à légers atteints de Covid -19 ayant une comorbidité multiple recevront une intervention 4 fois (2 bouffées de 0,6 % de PVP-I contenant un spray oronasal dans chaque narine et bouche).

Étape 1 : Sélection aléatoire de 20 patients ne présentant aucun symptôme ou présentant des symptômes légers et obtenir leur consentement pour les tests ultérieurs.

Étape 2 : Collecte des 2e, 3e et 4e échantillons du nasopharynx et de l'oropharynx toutes les heures Étape 3 : Collecte, traitement et analyse des données par le logiciel SPSS

Groupe C : 10 personnes en bonne santé qui acceptent l'intervention 0,6 % de PVP-I en pulvérisation oronasale 3 à 4 fois d'intervalle mais pas plus de 4 fois par jour pendant 30 jours.

Étape 1 : Sélection aléatoire de 10 volontaires sains pour l'utilisation de 0,6 % de PVP-I Oro-Nasal spray 2 bouffées dans les narines et la bouche 3 à 4 fois par jour pendant un mois.

Étape 2 : Collecte de sang et d'urine des participants aux jours 0, 10, 20, 30 pour la détermination de tout changement dans le marqueur biochimique (les fonctions thyroïdiennes, rénales et hépatiques seront effectuées) Étape 3 : Collecte, traitement et analyse des données par le logiciel SPSS

Caractérisation des matières premières et des impuretés

• Collecte de PVP-I auprès d'un fournisseur agréé avec certificat d'analyse (CoA)
• Des tests de caractérisation de PVP-I tels que l'apparence, l'identification, la solubilité, la teneur en azote, l'indice d'iodure, la perte au séchage, le pH, les cendres sulfatées et l'iode disponible selon BP 2019 sont effectués dans le laboratoire bien équipé du BRiCM pour examiner les résultats des tests avec les critères d'acceptation énoncés dans le cahier des charges.
• Les tests d'impuretés de PVP-I sous forme de 1-vinyl-2-pyrrolidinone, 2-pyrrolidinone selon la pharmacopée britannique (BP) 2019 et de métaux lourds (Pb) selon l'AOAC sont effectués à l'aide de HPLC, LC-MS-MS, AAS et ICPMS .
• L'eau stérile, le diluant de la solution de PVP-I à 0,6% est caractérisée par la réalisation des tests de pH, conductivité, carbone organique total, métaux lourds (Pb, As) selon AWWA, endotoxine selon EU 85 et numération microbienne selon AOAC en le laboratoire de microbiologie bien équipé du BRiCM.
• La production de la solution de pulvérisation oro-nasale PVP-I à 0,6 %, de la distribution par lots à l'emballage du produit final, est effectuée conformément aux normes cGMP
• L'assurance/contrôle de la qualité en cours de fabrication du produit est effectué en temps réel en effectuant une vérification du volume, du pH de la solution, de l'iode disponible, de l'absorbance UV selon BP 2019 et de l'intégrité de l'emballage avec les matériaux d'emballage primaires et secondaires nécessaires.

Étude de stabilité et estimation de la durée de conservation

• Des études de stabilité du produit sont effectuées à la fois dans des conditions accélérées et dans des conditions en temps réel conformément aux directives de l'ICH applicables à la zone de stabilité IVa.
• Les études de stabilité à l'état accéléré sont effectuées à 40 degrés. C jusqu'à 12 mois dans un intervalle de 2 mois et des études de stabilité en temps réel sont effectuées à 25 degrés. C jusqu'à deux ans dans un intervalle de trois mois.
• Les paramètres indiquant la stabilité tels que l'apparence, le pH, l'iode disponible, l'absorbance UV sont inclus dans les deux études de stabilité.
• Les résultats des études de stabilité accélérées et en temps réel sont utilisés pour prédire la durée de conservation du produit jusqu'à deux ans.

Période d'étude L'étude sera réalisée au cours de la période de mai 2020 à juin 2021. Lieu d'étude Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital et Kuwait Moytree Hospital, y compris le développement de produits et l'assurance qualité, auront lieu à l'Institut de référence du Bangladesh pour les mesures chimiques (BRiCM) Technique d'échantillonnage : la procédure d'échantillonnage aléatoire sera suivie en utilisant un tableau de nombres aléatoires de patients admis d'hôpitaux dédiés au Covid-19 comme KGH, KMH et DMCH seront prises après avoir rempli les critères d'inclusion et d'exclusion. Ensuite, un consentement éclairé écrit des participants intéressés sera recueilli. Après le service, une randomisation sera effectuée pour sélectionner le groupe d'intervention et le groupe témoin.

Unité d'échantillonnage: Le sujet d'étude individuel, c'est-à-dire que chaque participant sélectionné sera considéré comme une unité d'échantillonnage.

Instrument et technique de collecte de données : après avoir reçu l'autorisation écrite de l'autorité hospitalière respective, un entretien en face à face sera également organisé. Le personnel de l'étude sur le site saisira les données des documents sources correspondant à la visite d'un sujet dans le CRF papier spécifique au protocole (formulaire de rapport de cas). Toutes les données recueillies au cours de cette étude doivent être examinées et vérifiées pour leur exhaustivité et leur exactitude par l'investigateur.

Disponibilité et conservation des dossiers d'enquête : l'investigateur doit fournir un rapport d'étude intermédiaire avec des données tous les trois mois à l'investigateur principal. Selon les exigences, le rapport d'étude et les données peuvent être fournis au BMRC et à la DGDA. L'enquêteur doit s'assurer de la fiabilité et de la disponibilité des documents sources à partir desquels les informations sur le CRF seront dérivées. Tous les documents de l'étude (dossiers des patients, formulaires de consentement éclairé signés, copies des CRF, cahier de dossier d'étude, etc.) doivent être conservés de manière sécurisée pendant une période de cinq ans.

Sécurité des données et surveillance : les visites de surveillance seront effectuées par l'investigateur principal, le co-investigateur ainsi que les représentants conformément aux directives pour les BPC. En signant ce protocole, l'investigateur autorise les autorités réglementaires compétentes à effectuer une surveillance et/ou un audit sur site de toute la documentation d'étude appropriée.

Confidentialité du sujet :Afin de maintenir la confidentialité du sujet, seuls un numéro de site, un numéro de sujet et les initiales du sujet identifieront tous les sujets de l'étude sur les CRF et autres documents soumis à l'investigateur. Les problèmes supplémentaires de confidentialité des sujets (le cas échéant) sont couverts dans l'accord d'étude clinique.

Plan de gestion des risques : Le spray oro-nasal Bangasafe (nom proposé) contenant une concentration relativement très faible (0,6 % de PVP-I) est censé être sûr en application oro-nasale. De plus, ce spray oro-nasal est destiné à être utilisé chez les patients hospitalisés sélectionnés sous la supervision directe de médecins et d'infirmières. Par conséquent, tout risque de réaction indésirable, le cas échéant, sera géré en conséquence avec les installations disponibles dans l'hôpital respectif sans aucun coût.

• En cas d'inconfort, d'irritation, de sensation de brûlure, une irrigation nasale avec de l'eau stérile à l'aide d'une seringue jetable de 50 cc doit être administrée.
• En cas de réaction d'hypersensibilité, un antihistaminique et/ou un stéroïde doivent être administrés.

Mesures de laboratoire clinique Profil de la chimie du sang Un échantillon de sang pour les participants du groupe C sera prélevé et envoyé aux hôpitaux respectifs / laboratoire de chimie clinique du BRICM pour déterminer la TSH, FT3, FT4, la créatinine sérique, le niveau d'alanine aminotransférase (ALT / SGPT), y compris le test d'urine .

Utilisation des résultats : en fournissant des informations et une assurance sur l'efficacité et l'innocuité de 0,6 % de PVP-I, nous pouvons informer et encourager les gens à l'utiliser en tant que spray oronasal en toute sécurité pour la prévention du COVID-19, en complément de l'EPI et réduire la transmissibilité de Virus du SRAS Cov-2.