Effetto virucida del PVP-I su COVID-19 e sicurezza della sua applicazione su rinofaringe e orofaringe (COVID-19)

Introduzione:

La pandemia di COVID-19 è la crisi sanitaria globale che definisce il nostro tempo e la più grande sfida che abbiamo affrontato dalla seconda guerra mondiale. Abbiamo ora raggiunto il tragico traguardo di due milioni di morti e la famiglia umana sta soffrendo sotto un peso di perdita quasi intollerabile.

Informazioni di base:

1. Descrizione di Bangasafe (nome proposto) spray oro-nasale: lo spray contiene PVP-I è uno iodoforo solubile in acqua costituito da un complesso tra iodio e un vettore polimerico solubilizzante, il polivinilpirrolidone. In soluzione acquosa, si verifica un equilibrio dinamico tra lo iodio libero, l'agente virucida attivo, e il complesso PVP-I.
2. Composizione: lo spray oro-nasale contiene lo 0,6% di PVP-I come principio attivo farmaceutico (API) in acqua deionizzata sterile.

3. Sviluppo del prodotto, controllo della qualità e garanzia della qualità: i seguenti aspetti delle materie prime, tra cui l'API, le fasi di produzione in-process, il prodotto finito devono essere monitorati e prodotti in tempo reale presso l'Istituto di riferimento per le misurazioni chimiche del Bangladesh,

   • Caratterizzazione delle materie prime: Aspetto, solubilità, identificazione, contenuto di azoto, numero di ioduro, perdita per essiccamento, pH, ceneri solfatate e iodio disponibile.
   • Caratterizzazione solvente/diluente: pH, conducibilità, carbonio organico totale, metalli pesanti (Pb, As), endotossine, conta microbica.
   • Test di qualità in più fasi durante lo sviluppo del prodotto: pH, iodio disponibile, ioduro, assorbimento UV, potenza.
   • Test del profilo di impurità: 1-vinil-2-pirrolidinone, 2-pirrolidinone, metalli pesanti (Pb)
   • Studio di stabilità accelerato e in tempo reale e determinazione della durata di conservazione: pH, iodio disponibile, ioduro, assorbanza UV Fino a 3 (tre) mesi a 25°C, 30°C e 35°C
4. Modalità di azione: il PVP stesso non ha attività microbicida, ma piuttosto fornisce lo iodio libero alle membrane cellulari bersaglio. Il meccanismo di base porta a una forte attività microbicida espressa da molteplici modalità di azione come l'ossidazione di aminoacidi e acidi nucleici che interrompono le vie metaboliche microbiche, nonché la destabilizzazione dei componenti strutturali delle membrane cellulari, causando danni irreversibili al patogeno.
5. Dosaggio e somministrazione: Bocca e narice: 2 boccate, a intervalli di 3-4 ore non più di 4 volte al giorno.
6. Come viene fornito: la soluzione acquosa spray oro-nasale contenente lo 0,6% di PVP-I viene fornita in un flacone da 30 ml di polietilene ad alta densità (HDPE) color ambra progettato per l'imballaggio farmaceutico per fornire un'adeguata protezione dalla luce solare.

Obiettivi dello studio

1. Obiettivo primario

   Per valutare l'efficacia virucida dello 0,6% di PVP-I contro SARS-CoV-2 nel rinofaringe e nell'orofaringe al fine di utilizzare:

   • Per prevenire l'infezione virale prima dell'esposizione durante la visita e il trattamento di pazienti COVID-19, la partecipazione a riunioni pubbliche, l'utilizzo dei mezzi pubblici, ecc.
   • Per prevenire l'infezione virale dopo l'esposizione a pazienti COVID-19
   • Per ridurre la carica virale nel rinofaringe e nell'orofaringe dei pazienti COVID-19 che dovrebbe ridurre la trasmissione virale per via respiratoria

2. Obiettivi secondari

   • Valutare la carica virale nel rinofaringe e nell'orofaringe prima e dopo l'applicazione dello 0,6% di PVP-I dei partecipanti a questo studio.
   • Valutare la durata dell'efficacia dello 0,6% di PVP-I sulla superficie della mucosa dei pazienti COVID-19 partecipanti testando campioni consecutivi ogni ora fino a 4 ore.
   • Per stimare la durata di conservazione e la stabilità dello spray ioronasale PVP allo 0,6%.
   • Caratterizzare le materie prime e le impurità per lo sviluppo del prodotto e il controllo/assicurazione della qualità
   • Misurare il livello di sicurezza dello spray ioronasale allo 0,6% di PVP mediante analisi biochimica del sangue e delle urine dei partecipanti Questo studio mira a valutare l'efficacia virucida dello 0,6% di PVP-I contro la SARS-CoV-2 tra gli esseri umani e la sua sicurezza che dovrebbe contribuire a salvare vive durante questa pandemia di COVID-19.

Metodologia Disegno dello studio Sarà uno studio multicentrico, singolo cieco, controllato randomizzato. Il partecipante sarà diviso in tre gruppi, vale a dire il gruppo A: 768 (384 gruppo di intervento e 384 gruppo di controllo) COVID-19 positivo, il paziente ricoverato moderatamente malato riceverà l'intervento una volta (2 puff 0,6% PVP-I in ciascuna narice e bocca).

Passaggio 1: arruolamento delle popolazioni dello studio applicando i criteri di inclusione ed esclusione Passaggio 2: randomizzazione per l'assegnazione del gruppo sperimentale e controllato utilizzando la tabella dei numeri casuali Passaggio 3: applicazione di spray PVP-I allo 0,6% al gruppo sperimentale e acqua distillata al gruppo di controllo Fase 4: Follow-up (in attesa di 2-5 minuti) Fase 5: raccolta del tampone nasofaringeo e orofaringeo per il test RT-PCR per entrambi i gruppi Fase 6: osservazione dei pazienti per 30 minuti per possibili effetti avversi precoci (se presenti) e successivi gestione (se necessario).

Passaggio 7: raccolta, elaborazione e analisi dei dati tramite il software SPSS.

Gruppo B: 20 ​​pazienti Covid-19 da asintomatici a lievi con comorbidità multiple riceveranno un intervento 4 volte (2 puff 0,6% PVP-I contenente spray oronasale in ciascuna narice e bocca).

Fase 1: selezione casuale di 20 pazienti con sintomi assenti o lievi e ottenimento del loro consenso per ulteriori test.

Fase 2: Raccolta del 2°, 3° e 4° campione da rinofaringe e orofaringe ogni ora Fase 3: Raccolta, elaborazione e analisi dei dati mediante il software SPSS

Gruppo C: 10 individui sani che accettano l'intervento spray oronasale allo 0,6% di PVP-I 3-4 volte a intervalli ma non più di 4 volte al giorno per 30 giorni.

Fase 1: selezione di 10 volontari sani in modo casuale per l'utilizzo di spray oro-nasale allo 0,6% PVP-I 2 puff all'interno di entrambe le narici e della bocca da 3 a 4 volte al giorno per un mese.

Passaggio 2: raccolta di sangue e urina dei partecipanti nei giorni 0, 10, 20, 30 per la determinazione di qualsiasi cambiamento nel marker biochimico (saranno eseguite le funzioni tiroidee, renali ed epatiche) Passaggio 3: raccolta, elaborazione e analisi dei dati mediante il software SPSS

Caratterizzazione delle materie prime e delle impurità

• Raccolta PVP-I da fornitore approvato con certificato di analisi (CoA)
• I test di caratterizzazione del PVP-I come aspetto, identificazione, solubilità, contenuto di azoto, valore di ioduro, perdita all'essiccazione, pH, ceneri solfatate e iodio disponibile secondo BP 2019 vengono eseguiti nel laboratorio ben attrezzato di BRiCM per rivedere i risultati del test con i criteri di accettazione indicati nel capitolato d'oneri.
• Il test di impurità di PVP-I come 1-vinil-2-pirrolidinone, 2-pirrolidinone secondo British Pharmacopeia (BP) 2019 e metalli pesanti (Pb) secondo AOAC viene eseguito utilizzando HPLC, LC-MS-MS, AAS e ICPMS .
• Acqua sterile, il diluente della soluzione di PVP-I allo 0,6% è caratterizzato dall'esecuzione dei test di pH, conducibilità, carbonio organico totale, metalli pesanti (Pb, As) come da AWWA, endotossine come da EU 85 e conta microbica come da AOAC in l'attrezzato Microbiology Lab di BRiCM.
• La produzione della soluzione spray oro-nasale allo 0,6% di PVP-I dall'erogazione del lotto all'imballaggio del prodotto finale viene effettuata seguendo le norme del cGMP
• L'assicurazione/controllo della qualità durante il processo del prodotto viene eseguito in tempo reale eseguendo, controllo del volume, pH della soluzione, iodio disponibile, assorbanza UV come da BP 2019 e integrità dell'imballaggio con i necessari materiali di imballaggio primari e secondari.

Studio di stabilità e stima della durata di conservazione

• Gli studi di stabilità del prodotto vengono eseguiti sia in condizioni accelerate che in tempo reale secondo le linee guida ICH applicabili per la zona di stabilità IVa.
• Gli studi di stabilità in condizioni accelerate vengono eseguiti a 40 gradi. C fino a 12 mesi in 2 mesi di intervallo e gli studi di stabilità in condizioni in tempo reale vengono eseguiti a 25 gradi. C fino a due anni in un intervallo di tre mesi.
• In entrambi gli studi di stabilità sono inclusi i parametri che determinano la stabilità come l'aspetto, il pH, lo iodio disponibile e l'assorbanza UV.
• I risultati degli studi di stabilità accelerati e in tempo reale vengono utilizzati per prevedere la durata di conservazione del prodotto fino a due anni.

Periodo di studio Lo studio sarà condotto durante il periodo da maggio 2020 a giugno 2021. Luogo di studio Il Dhaka Medical College Hospital, il Kurmitola General Hospital e il Kuwait Moytree Hospital, compresi lo sviluppo del prodotto e la garanzia della qualità, si terranno presso il Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) Tecnica di campionamento: la procedura di campionamento casuale sarà seguita utilizzando una tabella di numeri casuali di pazienti ammessi di ospedali Covid-19 dedicati come KGH, KMH e DMCH saranno presi dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione ed esclusione. Quindi dai partecipanti interessati verrà preso il consenso informato scritto. Dopo la randomizzazione del reparto verrà effettuata per selezionare il gruppo di intervento e il gruppo di controllo.

Unità di campionamento: il soggetto di studio individuale, ovvero selezionato ogni partecipante, sarà considerato un'unità campione.

Strumento e tecnica di raccolta dati: dopo aver ricevuto l'autorizzazione scritta dalla rispettiva autorità ospedaliera, verrà effettuato anche un colloquio faccia a faccia. Il personale dello studio presso il sito inserirà i dati dai documenti di origine corrispondenti alla visita di un soggetto nel documento CRF (Case report form) specifico del protocollo. Tutti i dati raccolti durante il corso di questo studio devono essere rivisti e verificati per completezza e accuratezza da parte dello sperimentatore.

Disponibilità e conservazione dei documenti dell'indagine: lo sperimentatore deve fornire al ricercatore principale un rapporto di studio intermedio con i dati ogni tre mesi. Secondo i requisiti, il rapporto di studio e i dati possono essere forniti a BMRC e DGDA. L'investigatore deve garantire l'affidabilità e la disponibilità dei documenti di origine da cui derivano le informazioni sul CRF. Tutti i documenti dello studio (fascicoli del paziente, moduli di consenso informato firmati, copie di CRF, quaderno del fascicolo dello studio, ecc.) devono essere conservati al sicuro per un periodo di cinque anni.

Sicurezza dei dati e monitoraggio: le visite di monitoraggio saranno condotte dal ricercatore principale, dal co-investigatore e dai rappresentanti secondo le Linee guida per la GCP. Firmando questo protocollo, lo sperimentatore concede il permesso alle autorità regolatorie competenti di condurre il monitoraggio e/o l'auditing in loco di tutta la documentazione dello studio appropriata.

Riservatezza del soggetto: al fine di mantenere la riservatezza del soggetto, solo il numero del sito, il numero del soggetto e le iniziali del soggetto identificheranno tutti i soggetti dello studio sui CRF e su altra documentazione presentata allo sperimentatore. Ulteriori problemi di riservatezza del soggetto (se applicabile) sono trattati nell'Accordo sullo studio clinico.

Piano di gestione del rischio: Bangasafe (nome proposto) spray oro-nasale contenente una concentrazione relativamente molto bassa (0,6% di PVP-I) dovrebbe essere sicuro nell'applicazione oro-nasale. Inoltre, questo spray oro-nasale è destinato all'uso in pazienti ricoverati selezionati sotto la diretta supervisione di medici e infermieri. Pertanto, qualsiasi rischio di reazione avversa se si presenta sarà gestito di conseguenza con le strutture disponibili nel rispettivo ospedale senza alcun costo.

• In caso di fastidio, irritazione, sensazione di bruciore, è necessario eseguire l'irrigazione nasale con acqua sterile mediante una siringa monouso da 50 cc.
• Se si verifica una reazione di ipersensibilità, devono essere somministrati antistaminici e/o steroidi

Misurazioni di laboratorio clinico Profilo chimico del sangue Il campione di sangue per i partecipanti al Gruppo - C verrà raccolto e inviato ai rispettivi ospedali/laboratorio di chimica clinica BRICM per la determinazione del livello di TSH, FT3, FT4, creatinina sierica, alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) compreso il test delle urine .

Utilizzo dei risultati: fornendo informazioni e garanzie sull'efficacia e la sicurezza del PVP-I allo 0,6%, possiamo informare e incoraggiare le persone a usarlo come spray oronasale in modo sicuro per la prevenzione del COVID-19, in aggiunta ai DPI e ridurre la trasmissibilità di Virus SARS Cov-2.