Virucid effekt af PVP-I på COVID-19 og såvel som sikkerheden ved dets anvendelse på nasopharynx og oropharynx (COVID-19)

Introduktion:

COVID-19-pandemien er vor tids afgørende globale sundhedskrise og den største udfordring, vi har stået over for siden Anden Verdenskrig. Vi har nu nået den tragiske milepæl med to millioner dødsfald, og den menneskelige familie lider under en næsten utålelig tabsbyrde.

Baggrundsinformation:

1. Beskrivelse af Bangasafe (foreslået navn) Oro-næsespray: Sprayen indeholder PVP-I er en vandopløselig iodophor, der består af et kompleks mellem jod og en solubiliserende polymerbærer, polyvinylpyrrolidon. I vandig opløsning opstår der en dynamisk ligevægt mellem frit jod, det aktive virucidale middel og PVP-I-komplekset.
2. Sammensætning: Oro-næsespray indeholder 0,6% PVP-I som aktive farmaceutiske ingredienser (API) i sterilt deioniseret vand.

3. Produktudvikling, kvalitetskontrol og kvalitetssikring: Følgende aspekter af råmaterialer, herunder API, trin i fremstillingsprocessen, skal færdigt produkt overvåges og produceres i realtid i Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements,

   • Råvarekarakterisering: Udseende, opløselighed, identifikation, kvælstofindhold, iodidtal, tab ved tørring, pH, sulfateret aske og tilgængeligt jod.
   • Karakterisering af opløsningsmiddel/fortyndingsmiddel: pH, ledningsevne, totalt organisk kulstof, tungmetal (Pb, As), endotoksin, mikrobielt antal.
   • Kvalitetstest i flere trin under produktudviklingen: pH, tilgængeligt jod, iodid, UV-absorbans, styrke.
   • Urenhedsprofiltestning: 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, tungmetal (Pb)
   • Accelereret & realtids stabilitetsundersøgelse og holdbarhedsbestemmelse: pH, tilgængeligt jod, iodid, UV-absorbans Op til 3 (tre) måneder ved 25C, 30C og 35C
4. Virkningsmåde: PVP i sig selv har ingen mikrobicid aktivitet, men leverer snarere det frie jod til målcellemembraner. Den grundlæggende mekanisme fører til stærk mikrobicid aktivitet udtrykt af flere virkemåder som oxidation af aminosyrer og nukleinsyrer, der forstyrrer de mikrobielle metaboliske veje, samt destabilisering af de strukturelle komponenter i cellemembraner, hvilket forårsager irreversibel skade på patogenet.
5. Dosering og administration: Mund og næsebor: 2 pust, med 3-4 timers interval ikke mere end 4 gange dagligt.
6. Sådan leveres: Oro-næsespray vandig opløsning indeholdende 0,6 % PVP-I leveres i 30 ml ravfarvet High Density Poly Ethylen (HDPE) flaske designet til farmaceutisk emballage for at give tilstrækkelig beskyttelse mod sollys.

Undersøgelsens mål

1. Primært mål

   For at vurdere den virucidale effekt af 0,6 % PVP-I mod SARS-CoV-2 i nasopharynx og oropharynx for at bruge:

   • For at forhindre virusinfektion før eksponering under besøg og behandling af COVID-19 patienter, deltagelse i offentlige forsamlinger, brug af offentlig transport osv.
   • For at forhindre virusinfektion efter eksponering for COVID-19 patienter
   • For at reducere viral belastning i nasopharynx og oropharynx hos COVID-19-patienter, hvilket formodes at reducere viral transmission gennem luftvejene

2. Sekundære mål

   • At vurdere den virale belastning i nasopharynx og oropharynx før og efter påføring af 0,6% PVP-I af deltagere i denne undersøgelse.
   • At vurdere varigheden af ​​effektiviteten af ​​0,6 % PVP-I på slimhindeoverfladen hos deltagende COVID-19-patienter ved at teste på hinanden følgende prøve hver time op til 4 timer.
   • For at estimere holdbarheden og stabiliteten af ​​0,6 % PVP-Ironasal spray.
   • At karakterisere råvarer og urenheder til produktudvikling og kvalitetskontrol/-sikring
   • At måle sikkerhedsniveauet for 0,6 % PVP-Ironasal spray ved biokemisk analyse af deltagernes blod og urin. Denne undersøgelse har til formål at evaluere virucidal effekt af 0,6 % PVP-I mod SARS-CoV-2 blandt mennesker og dets sikkerhed, der forventes at bidrage til at redde lever under denne COVID-19-pandemi.

Metode Undersøgelsesdesign Det vil være et multicenter, enkeltblindt, randomiseret kontrolleret forsøg. Deltageren vil blive opdelt i tre grupper, nemlig gruppe A: 768 (384 interventionsgrupper og 384 kontrolgrupper) COVID-19 positiv, moderat syg indlagt patient vil modtage intervention én gang (2 pust 0,6 % PVP-I i hvert næsebor og mund).

Trin 1: Indskrivning af undersøgelsespopulationerne ved at anvende inklusions- og eksklusionskriterier Trin 2: Randomisering for at tildele eksperimentel og kontrolleret gruppe ved hjælp af tabel med tilfældigt tal Trin 3: Anvendelse af 0,6 % PVP-I spray til forsøgsgruppe og destilleret vand til kontrolgruppe Trin 4: Opfølgning (venter i 2-5 minutter) Trin 5: Indsamling af nasopharyngeal og oropharyngealsawab til RT-PCR-test for begge grupper Trin 6: Observation af patienterne i 30 minutter for mulige tidlige bivirkninger (hvis nogen) og efterfølgende ledelse (hvis nødvendigt).

Trin 7: Dataindsamling, behandling og analyse af SPSS-software.

Gruppe B: 20 ​​asymptomatiske til milde Covid-19-patienter med multipel komorbiditet vil modtage intervention 4 gange (2 pust 0,6 % PVP-I indeholdende oronasal spray i hvert næsebor og mund).

Trin 1: Udvælgelse af 20 patienter tilfældigt med ingen eller milde symptomer og indhent deres samtykke til de yderligere tests.

Trin 2: Indsamling af 2., 3. og 4. prøve fra nasopharynx og oropharynx hver time Trin 3: Dataindsamling, behandling og analyse med SPSS-software

Gruppe C: 10 raske individer, der accepterer intervention 0,6 % PVP-I oronasal spray 3-4 gange interval, men ikke mere end 4 gange dagligt i 30 dage.

Trin 1: Udvælgelse af 10 raske frivillige tilfældigt for at bruge 0,6 % PVP-I Oro-Nasal spray 2 pust inde i både næsebor og mund 3 til 4 gange om dagen i en måned.

Trin 2: Indsamling af blod og urin fra deltagere på dag 0, 10, 20, 30 til bestemmelse af enhver ændring i biokemisk markør (skjoldbruskkirtel-, nyre- og leverfunktioner vil blive udført) Trin 3: Dataindsamling, behandling og analyse med SPSS-software

Karakterisering af råvarer og urenheder

• PVP-I-indsamling fra godkendt leverandør med analysecertifikat (CoA)
• Karakteriseringstest af PVP-I såsom udseende, identifikation, opløselighed, nitrogenindhold, iodidværdi, tab ved tørring, pH, sulfateret aske og tilgængeligt jod i henhold til BP 2019 udføres i et veludstyret laboratorium i BRiCM for at gennemgå testresultaterne med acceptkriterierne angivet i specifikationen.
• Urenhedstest af PVP-I som 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon i henhold til British Pharmacopeia (BP) 2019 og tungmetal (Pb) ifølge AOAC udføres ved hjælp af HPLC, LC-MS-MS, AAS & ICPMS .
• Sterilt vand, fortyndingsmidlet af 0,6 % PVP-I opløsning er kendetegnet ved at udføre testene af pH, ledningsevne, totalt organisk kulstof, tungmetal (Pb, As) i henhold til AWWA, endotoksin i henhold til EU 85 og mikrobiel tælling i henhold til AOAC i det veludstyrede Microbiology Lab fra BRiCM.
• Produktion af 0,6 % PVP-I Oro-næsesprayopløsning fra batchdispensering til slutproduktpakning udføres efter normerne for cGMP
• Kvalitetssikring/kontrol af produktet i processen udføres i realtid ved at udføre, volumenkontrol, opløsningens pH, tilgængeligt jod, UV-absorbans i henhold til BP 2019 og pakningsintegritet med nødvendige primære og sekundære pakningsmaterialer.

Stabilitetsundersøgelse og estimering af holdbarhed

• Stabilitetsundersøgelser af produktet udføres ved både accelereret tilstand og realtidstilstand i henhold til ICH-retningslinjerne gældende for stabilitetszone IVa.
• Stabilitetsundersøgelser ved accelereret tilstand udføres ved 40 grader. C op til 12 måneder i 2 måneders interval og stabilitetsundersøgelser ved realtidstilstand udføres ved 25 grader. C op til to år med tre måneders interval.
• Stabilitetspåklagende parametre såsom udseende, pH, tilgængeligt jod, UV-absorbans er inkluderet i begge stabilitetsundersøgelser.
• Resultaterne af både accelererede og realtidsstabilitetsstudier bruges til at forudsige produktets holdbarhed op til to år.

Studieperiode Undersøgelsen vil blive udført i perioden maj 2020 til juni 2021. Studiested Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital og Kuwait Moytree Hospital inklusive produktudvikling og kvalitetssikring vil blive afholdt på Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) Prøvetagningsteknik: Tilfældig prøveudtagningsprocedure vil blive fulgt ved hjælp af tabel over tilfældige antal indlagte patienter af dedikerede Covid-19 hospitaler som KGH, KMH og DMCH vil blive taget efter opfyldelse af inklusions- og eksklusionskriterier. Derefter vil der blive taget skriftligt informeret samtykke fra interesserede deltagere. Efter afdelingen vil der blive udført randomisering for at vælge interventionsgruppe og kontrolgruppe.

Prøveudtagningsenhed: Individuelt studieemne, dvs. udvalgt hver deltager, vil blive betragtet som en prøveenhed.

Dataindsamlingsinstrument og -teknik: Efter at have modtaget skriftlig tilladelse fra respektive hospitalsmyndighed vil der også blive taget et ansigt til ansigt interview. Studiepersonale på stedet vil indtaste data fra kildedokumenter svarende til et forsøgspersons besøg i det protokolspecifikke papir CRF (Case report form). Alle data indsamlet i løbet af denne undersøgelse skal gennemgås og verificeres for fuldstændighed og nøjagtighed af investigator.

Tilgængelighed og opbevaring af undersøgelsesjournaler: Investigator skal levere foreløbige undersøgelsesrapporter med data hver tredje måned til den primære investigator. I henhold til krav kan undersøgelsesrapport og data leveres til BMRC og DGDA. Efterforskeren skal sikre pålideligheden og tilgængeligheden af ​​kildedokumenter, hvorfra oplysningerne om CRF vil blive afledt. Alle undersøgelsesdokumenter (patientmapper, underskrevne informerede samtykkeformularer, kopier af CRF'er, Study File Notebook osv.) skal opbevares sikret i en periode på fem år.

Datasikkerhed og overvågning: Overvågningsbesøg vil blive udført af principinvestigator, co-investigator samt repræsentanter i henhold til retningslinjer for GCP. Ved at underskrive denne protokol giver investigator de relevante regulerende myndigheder tilladelse til at udføre overvågning og/eller revision på stedet af al relevant undersøgelsesdokumentation.

Emnets fortrolighed: For at bevare emnets fortrolighed er det kun et stedsnummer, emnenummer og emneinitialer, der identificerer alle forsøgspersoner på CRF'er og anden dokumentation indsendt til investigator. Yderligere emnefortrolighedsspørgsmål (hvis relevant) er dækket af aftalen om klinisk undersøgelse.

Risikostyringsplan: Bangasafe (foreslået navn) oro-nasal spray indeholdende forholdsvis meget lav koncentration (0,6 % af PVP-I) formodes at være sikker i oro-nasal anvendelse. Desuden er denne oro-næsespray beregnet til at blive brugt til udvalgte hospitalsindlagte patienter under direkte opsyn af læger og sygeplejersker. Derfor vil enhver risiko for bivirkninger, hvis der opstår, blive håndteret i overensstemmelse hermed med de tilgængelige faciliteter på det respektive hospital uden omkostninger.

• Hvis der opstår ubehag, irritation, brændende fornemmelse, skal der gives næseskyl med sterilt vand med 50 cc engangssprøjte.
• Hvis der opstår en overfølsomhedsreaktion, skal der gives antihistamin og/eller steroid

Kliniske laboratoriemålinger Blodkemiprofil Blodprøve for gruppe - C deltagere vil blive indsamlet og sendt til de respektive hospitaler/BRICM klinisk kemi laboratorium for at bestemme TSH, FT3, FT4, serum kreatinin, alanin aminotransferase (ALT/SGPT) niveau inklusive urintest .

Udnyttelse af resultater: Ved at give information og sikkerhed om effektiviteten og sikkerheden af ​​0,6 % PVP-I kan vi informere og opmuntre folk til at bruge det som oral spray sikkert til forebyggelse af COVID-19, som et supplement til PPE og reducere overførbarheden af SARS Cov-2 virus.