Virusdodend effect van PVP-I op COVID-19 en de veiligheid van de toepassing ervan op nasopharynx en orofarynx (COVID-19)

Invoering:

De COVID-19-pandemie is de bepalende wereldwijde gezondheidscrisis van onze tijd en de grootste uitdaging sinds de Tweede Wereldoorlog. We hebben nu de tragische mijlpaal van twee miljoen doden bereikt en de menselijke familie lijdt onder een bijna ondraaglijke last van verlies.

Achtergrond informatie:

1. Beschrijving van Bangasafe (voorgestelde naam) Oro-neusspray: De spray bevat PVP-I, een in water oplosbare jodofoor die bestaat uit een complex tussen jodium en een oplosbaarmakende polymeerdrager, polyvinylpyrrolidon. In waterige oplossing ontstaat er een dynamisch evenwicht tussen vrij jodium, het actieve virusdodende middel en het PVP-I-complex.
2. Samenstelling: Oro-Neusspray bevat 0,6% PVP-I als actieve farmaceutische ingrediënten (API) in steriel gedeïoniseerd water.

3. Productontwikkeling, kwaliteitscontrole en kwaliteitsborging: de volgende aspecten van grondstoffen, waaronder API, productiestappen in het proces, het eindproduct moeten in realtime worden gecontroleerd en geproduceerd in het Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements,

   • Grondstofkarakterisering: Uiterlijk, oplosbaarheid, identificatie, stikstofgehalte, jodidegetal, droogverlies, pH, sulfaatas en beschikbaar jodium.
   • Karakterisering van oplosmiddel/verdunningsmiddel: pH, geleidbaarheid, totale organische koolstof, zware metalen (Pb, As), endotoxine, microbiële telling.
   • Kwaliteitstesten in verschillende fasen tijdens de productontwikkeling: pH, beschikbaar jodium, jodide, UV-absorptie, potentie.
   • Onzuiverheidsprofiel testen: 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, zwaar metaal (Pb)
   • Versneld & realtime stabiliteitsonderzoek en houdbaarheidsbepaling: pH, beschikbaar jodium, jodide, UV-absorptie Tot 3 (drie) maanden bij 25C, 30C en 35C
4. Werkingsmechanisme: PVP zelf heeft geen microbicide activiteit, maar levert eerder het vrije jodium aan doelcelmembranen. Het basismechanisme leidt tot sterke microbicide activiteit die tot uiting komt in meerdere werkingsmechanismen zoals oxidatie van aminozuren en nucleïnezuren die de microbiële metabole routes verstoren, evenals destabilisatie van de structurele componenten van celmembranen, waardoor onomkeerbare schade aan de ziekteverwekker wordt veroorzaakt.
5. Dosering en toediening: Mond & Neusgat: 2 pufjes, met een tussenpoos van 3-4 uur, niet meer dan 4 keer per dag.
6. Hoe geleverd: Oro-neusspray waterige oplossing met 0,6% PVP-I wordt geleverd in een amberkleurige fles van 30 ml met hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) die is ontworpen voor farmaceutische verpakkingen om voldoende bescherming tegen zonlicht te bieden.

Doelstellingen van het onderzoek

1. Hoofddoel

   Om de virucidale werkzaamheid van 0,6% PVP-I tegen SARS-CoV-2 in nasopharynx en orofarynx te beoordelen om te gebruiken:

   • Ter voorkoming van virale infectie vóór blootstelling tijdens het bezoeken en behandelen van COVID-19-patiënten, het bijwonen van openbare bijeenkomsten, het gebruik van het openbaar vervoer enz.
   • Ter voorkoming van virale infectie na blootstelling aan COVID-19-patiënten
   • Om de virale belasting in de nasofarynx en orofarynx van COVID-19-patiënten te verminderen, wat de overdracht van virussen via de luchtwegen zou moeten verminderen

2. Secundaire doelstellingen

   • Om de virale belasting in de nasopharynx en orofarynx te beoordelen voor en na toepassing van 0,6% PVP-I van deelnemers aan deze studie.
   • Om de duur van de effectiviteit van 0,6% PVP-I op het slijmvliesoppervlak van deelnemende COVID-19-patiënten te beoordelen door elk uur tot 4 uur achtereenvolgens monsters te testen.
   • Om de houdbaarheid en stabiliteit van 0,6% PVP-Ioronasal spray te schatten.
   • Karakteriseren van grondstoffen en onzuiverheden voor productontwikkeling en kwaliteitscontrole/borging
   • Om het veiligheidsniveau van 0,6% PVP-Ioronasale spray te meten door middel van biochemische analyse van bloed en urine van deelnemers. leeft tijdens deze COVID-19-pandemie.

Methodologie Onderzoeksopzet Het zal een multicentrische, enkelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde studie zijn. De deelnemer zal worden verdeeld in drie groepen, namelijk groep A: 768 (384 interventiegroep en 384 controlegroep) COVID-19-positieve, matig zieke opgenomen patiënt zal interventie krijgen eenmaal (2 pufjes 0,6% PVP-I in elk neusgat en mond).

Stap 1: Inschrijving van de onderzoekspopulaties door in- en uitsluitingscriteria toe te passen Stap 2: Randomisatie om de experimentele en gecontroleerde groep toe te wijzen door gebruik te maken van een tabel met willekeurige getallen Stap 3: Aanbrengen van 0,6% PVP-I-spray op de experimentele groep en gedestilleerd water op de controlegroep Stap 4: Follow-up (2-5 minuten wachten) Stap 5: Verzameling van nasofaryngeaal en orofaryngeaal bloed voor RT-PCR-test voor beide groepen Stap 6: Observatie van de patiënten gedurende 30 minuten op mogelijke vroege bijwerkingen (indien aanwezig) en daarna beheer (indien nodig).

Stap 7: Dataverzameling, verwerking en analyse door SPSS-software.

Groep B: 20 ​​asymptomatische tot milde Covid-19-patiënten met meerdere comorbiditeit zullen 4 keer worden ingegrepen (2 pufjes 0,6% PVP-I met oronasale spray in elk neusgat en mond).

Stap 1: Willekeurige selectie van 20 patiënten met geen of milde symptomen en hun toestemming verkrijgen voor de verdere tests.

Stap 2: Verzameling van 2e, 3e en 4e monster uit nasopharynx en orofarynx per uur Stap 3: Gegevensverzameling, verwerking en analyse door SPSS-software

Groep C: 10 gezonde personen die interventie accepteren 0,6% PVP-I oronasale spray 3-4 keer interval maar niet meer dan 4 keer per dag gedurende 30 dagen.

Stap 1: Willekeurige selectie van 10 gezonde vrijwilligers voor het gebruik van 0,6% PVP-I oro-neusspray 2 pufjes in beide neusgaten en mond 3 tot 4 keer per dag gedurende een maand.

Stap 2: Verzameling van bloed en urine van deelnemers op dag 0, 10, 20, 30 voor bepaling van eventuele veranderingen in biochemische marker (schildklier-, nier- en leverfuncties worden uitgevoerd) Stap 3: Gegevensverzameling, verwerking en analyse door SPSS-software

Karakterisering van grondstoffen en onzuiverheden

• PVP-I-collectie van goedgekeurde leverancier met analysecertificaat (CoA)
• Karakteriseringstests van PVP-I zoals uiterlijk, identificatie, oplosbaarheid, stikstofgehalte, jodidegetal, droogverlies, pH, sulfaatas en beschikbaar jodium volgens BP 2019 worden uitgevoerd in een goed uitgerust laboratorium van BRiCM om de testresultaten te beoordelen met de acceptatiecriteria vermeld in de specificatie.
• Testen op onzuiverheid van PVP-I als 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon volgens British Pharmacopeia (BP) 2019 en heavy metal (Pb) volgens AOAC wordt uitgevoerd met behulp van HPLC, LC-MS-MS, AAS & ICPMS .
• Steriel water, het verdunningsmiddel van 0,6% PVP-I-oplossing wordt gekenmerkt door het uitvoeren van de tests van pH, geleidbaarheid, totale organische koolstof, zware metalen (Pb, As) volgens AWWA, endotoxine volgens EU 85 en microbiële telling volgens AOAC in het goed uitgeruste Microbiologisch Lab van BRiCM.
• De productie van 0,6% PVP-I oronasale sprayoplossing, van batchdistributie tot het verpakken van het eindproduct, wordt uitgevoerd volgens de normen van cGMP
• In-proces kwaliteitsborging/controle van het product wordt in realtime uitgevoerd door het uitvoeren van volumecontrole, pH van de oplossing, beschikbaar jodium, UV-absorptie volgens BP 2019 en verpakkingsintegriteit met de benodigde primaire en secundaire verpakkingsmaterialen.

Stabiliteitsstudie en schatting van de houdbaarheid

• Stabiliteitsstudies van het product worden zowel in versnelde toestand als in realtime uitgevoerd volgens de ICH-richtlijnen die van toepassing zijn op stabiliteitszone IVa.
• Stabiliteitsstudies in versnelde toestand worden uitgevoerd bij 40 graden. C tot 12 maanden met een interval van 2 maanden en stabiliteitsstudies in real-time omstandigheden worden uitgevoerd bij 25 graden. C maximaal twee jaar met een tussenpoos van drie maanden.
• Stabiliteitsindicerende parameters zoals uiterlijk, pH, beschikbaar jodium, UV-absorptie zijn opgenomen in beide stabiliteitsonderzoeken.
• Bevindingen van zowel versnelde als real-time stabiliteitsonderzoeken worden gebruikt om de houdbaarheid van het product tot twee jaar te voorspellen.

Onderzoeksperiode Het onderzoek wordt uitgevoerd in de periode van mei 2020 tot juni 2021. Plaats van studie Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital en Kuwait Moytree Hospital inclusief productontwikkeling en kwaliteitsborging zullen worden gehouden in Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) Bemonsteringstechniek: procedure voor willekeurige bemonstering zal worden gevolgd met behulp van een tabel met opgenomen patiënten met willekeurige aantallen van een speciaal Covid-19-ziekenhuis zoals KGH, KMH en DMCH zal worden ingenomen nadat aan de inclusie- en exclusiecriteria is voldaan. Vervolgens wordt van geïnteresseerde deelnemers schriftelijke geïnformeerde toestemming gevraagd. Na afdelingsrandomisatie zal een interventiegroep en een controlegroep worden geselecteerd.

Sampling Unit: Individueel studieonderwerp, d.w.z. elke geselecteerde deelnemer wordt beschouwd als een sample-eenheid.

Instrument en techniek voor gegevensverzameling: Na schriftelijke toestemming van de respectieve ziekenhuisautoriteit zal ook een persoonlijk interview worden afgenomen. Onderzoekspersoneel op de locatie zal gegevens uit brondocumenten die overeenkomen met het bezoek van een proefpersoon invoeren in het protocolspecifieke papieren CRF (Case Report Form). Alle gegevens die in de loop van dit onderzoek worden verzameld, moeten door de onderzoeker worden beoordeeld en gecontroleerd op volledigheid en nauwkeurigheid.

Beschikbaarheid en bewaring van onderzoeksgegevens: de onderzoeker moet om de drie maanden een tussentijds onderzoeksrapport met gegevens aan de hoofdonderzoeker verstrekken. Volgens de vereisten kunnen het onderzoeksrapport en de gegevens worden verstrekt aan BMRC en DGDA. De Onderzoeker moet zorgen voor de betrouwbaarheid en beschikbaarheid van brondocumenten waaruit de informatie over het CRF zal worden afgeleid. Alle onderzoeksdocumenten (patiëntendossiers, ondertekende formulieren voor geïnformeerde toestemming, kopieën van CRF's, Study File Notebook, enz.) moeten gedurende een periode van vijf jaar veilig worden bewaard.

Gegevensveiligheid & Monitoring: Monitoringbezoeken zullen worden uitgevoerd door de hoofdonderzoeker, de medeonderzoeker en de vertegenwoordigers volgens de richtlijnen voor GCP. Door dit protocol te ondertekenen, verleent de onderzoeker toestemming aan de bevoegde regelgevende instanties om ter plekke monitoring en/of auditing uit te voeren van alle relevante onderzoeksdocumentatie.

Onderwerpvertrouwelijkheid: Om de vertrouwelijkheid van het onderwerp te behouden, kunnen alleen een locatienummer, onderwerpnummer en de initialen van het onderwerp alle proefpersonen identificeren op CRF's en andere documentatie die aan de onderzoeker wordt voorgelegd. Aanvullende vertrouwelijkheidskwesties van het onderwerp (indien van toepassing) worden behandeld in de Klinische Studieovereenkomst.

Risicobeheerplan: Bangasafe (voorgestelde naam) oronasale spray met relatief zeer lage concentratie (0,6% PVP-I) wordt verondersteld veilig te zijn bij oronasale toepassing. Bovendien is deze oronasale spray bedoeld om te worden gebruikt bij geselecteerde gehospitaliseerde patiënten onder direct toezicht van artsen en verpleegkundigen. Daarom zal elk risico op bijwerkingen die zich voordoen dienovereenkomstig worden beheerd met de beschikbare faciliteiten in het betreffende ziekenhuis zonder enige kosten.

• Als enig ongemak, irritatie of branderig gevoel optreedt, moet neusspoeling met steriel zuiver water met een wegwerpspuit van 50 cc worden gegeven.
• Als er een overgevoeligheidsreactie optreedt, moet antihistaminicum en/of steroïde worden gegeven

Klinische laboratoriummetingen Bloedchemieprofiel Bloedmonster voor Groep - C-deelnemers zal worden verzameld en naar het respectieve ziekenhuis/BRICM klinisch chemisch laboratorium worden gestuurd voor het bepalen van TSH-, FT3-, FT4-, serumcreatinine-, alanineaminotransferase (ALT/SGPT)-niveaus, inclusief urinetest .

Gebruik van resultaten: door informatie en zekerheid te bieden over de werkzaamheid en veiligheid van 0,6% PVP-I, kunnen we mensen informeren en aanmoedigen om het veilig te gebruiken als oronasale spray ter preventie van COVID-19, als aanvulling op persoonlijke beschermingsmiddelen en om de overdraagbaarheid van SARS Cov-2-virus.