Virucidní účinek PVP-I na COVID-19 a stejně tak bezpečnost jeho aplikace na nosohltan a orofarynx (COVID-19)

Úvod:

Pandemie COVID-19 je určující globální zdravotní krizí naší doby a největší výzvou, které jsme čelili od druhé světové války. Nyní jsme dosáhli tragického milníku dvou milionů úmrtí a lidská rodina trpí pod téměř nesnesitelnou tíhou ztrát.

Základní informace:

1. Popis přípravku Bangasafe (navržený název) Oro-nazální sprej: Sprej obsahuje PVP-I je ve vodě rozpustný jodofor, který se skládá z komplexu mezi jódem a solubilizačním polymerním nosičem, polyvinylpyrrolidonem. Ve vodném roztoku nastává dynamická rovnováha mezi volným jódem, aktivní virucidní látkou a PVP-I-komplexem.
2. Složení: Oro-nosní sprej obsahuje 0,6 % PVP-I jako aktivní farmaceutickou složku (API) ve sterilní deionizované vodě.

3. Vývoj produktu, kontrola kvality a zajištění kvality: Následující aspekty surovin včetně API, výrobních kroků v procesu, hotového produktu mají být v reálném čase monitorovány a vyráběny v Bangladéšském referenčním institutu pro chemická měření,

   • Charakteristika surovin: Vzhled, rozpustnost, identifikace, obsah dusíku, jodidové číslo, ztráta sušením, pH, síranový popel a dostupný jód.
   • Charakterizace rozpouštědla/ředidla: pH, vodivost, celkový organický uhlík, těžký kov (Pb, As), endotoxin, počet mikrobů.
   • Testování kvality v několika fázích během vývoje produktu: pH, dostupný jód, jodid, UV absorbance, potence.
   • Testování profilu nečistot: 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, těžký kov (Pb)
   • Zrychlená studie stability v reálném čase a stanovení doby skladovatelnosti: pH, dostupný jód, jodid, UV absorbance Až 3 (tři) měsíce při 25C, 30C a 35C
4. Způsob účinku: PVP sám o sobě nemá žádnou mikrobicidní aktivitu, ale spíše dodává volný jód do cílových buněčných membrán. Základní mechanismus vede k silné mikrobicidní aktivitě vyjádřené více způsoby působení, jako je oxidace aminokyselin a nukleových kyselin, které narušují mikrobiální metabolické dráhy, a také destabilizace strukturních složek buněčných membrán, což způsobuje nevratné poškození patogenu.
5. Dávkování a způsob podání: Ústa a nosní dírka: 2 vstřiky v intervalu 3-4 hodin ne více než 4krát denně.
6. Jak se dodává: Vodný roztok orálního nosního spreje obsahující 0,6 % PVP-I je dodáván v 30ml jantarové lahvičce z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) určené pro farmaceutické obaly, aby poskytovaly dostatečnou ochranu proti slunečnímu záření.

Cíle studia

1. Primární cíl

   K posouzení virucidní účinnosti 0,6% PVP-I proti SARS-CoV-2 v nosohltanu a orofaryngu za účelem použití:

   • K prevenci virové infekce před expozicí při návštěvě a léčbě pacientů s COVID-19, účasti na veřejných shromážděních, používání veřejné dopravy atd.
   • K prevenci virové infekce po expozici pacientům s COVID-19
   • Snížit virovou zátěž v nosohltanu a orofaryngu pacientů s COVID-19, která má snížit přenos viru dýchacími cestami

2. Sekundární cíle

   • Zhodnotit virovou zátěž v nosohltanu a orofaryngu před a po aplikaci 0,6% PVP-I účastníků této studie.
   • Posoudit trvání účinnosti 0,6% PVP-I na povrchu sliznice zúčastněných pacientů s COVID-19 testováním po sobě jdoucích vzorků každou hodinu až do 4 hodin.
   • K odhadu doby použitelnosti a stability 0,6 % PVP-Ioronasal spray.
   • Charakterizovat suroviny a nečistoty pro vývoj produktů a kontrolu/zajištění kvality
   • Změřit úroveň bezpečnosti 0,6% PVP-Ioronazální sprej biochemickou analýzou krve a moči účastníků Tato studie si klade za cíl vyhodnotit virucidní účinnost 0,6% PVP-I proti SARS-CoV-2 u lidí a jeho bezpečnost, od které se očekává, že přispěje k úsporám žije během této pandemie COVID-19.

Metodika Návrh studie Půjde o multicentrickou, jednoduše zaslepenou, randomizovanou kontrolovanou studii. Účastník bude rozdělen do tří skupin, jmenovitě Skupina A: 768 (384 intervenční skupina a 384 kontrolní skupina) COVID-19 pozitivní, středně nemocný přijatý pacient obdrží intervenci jednou (2 vstřiky 0,6% PVP-I do každé nosní dírky a úst).

Krok 1: Zařazení studovaných populací použitím kritérií pro zařazení a vyloučení Krok 2: Randomizace pro rozdělení experimentální a kontrolované skupiny pomocí tabulky náhodných čísel Krok 3: Aplikace 0,6% PVP-I spreje na experimentální skupinu a destilované vody na kontrolní skupinu Krok 4: Sledování (čekání po dobu 2-5 minut) Krok 5: Odběr nazofaryngeálních a orofaryngeálních stěrů pro RT-PCR test pro obě skupiny Krok 6: Pozorování pacientů po dobu 30 minut na možné časné nežádoucí účinky (pokud existují) a následné řízení (je-li potřeba).

Krok 7: Sběr, zpracování a analýza dat pomocí softwaru SPSS.

Skupina B: 20 ​​asymptomatických až mírných pacientů s Covid-19 s mnohočetnou komorbiditou bude 4krát intervenováno (2 vstřiky 0,6% PVP-I obsahující oronazální sprej do každé nosní dírky a úst).

Krok 1: Náhodný výběr 20 pacientů s žádnými nebo mírnými příznaky a získání jejich souhlasu s dalšími testy.

Krok 2: Odběr 2., 3. a 4. vzorku z nosohltanu a orofaryngu každou hodinu Krok 3: Sběr, zpracování a analýza dat pomocí softwaru SPSS

Skupina C: 10 zdravých jedinců, kteří přijali intervenci 0,6% PVP-I oronazální sprej 3-4krát v intervalu, ale ne více než 4krát denně po dobu 30 dnů.

Krok 1: Náhodný výběr 10 zdravých dobrovolníků pro použití 0,6% PVP-I Oro-Nosal sprej 2 vstřiky do obou nosních dírek a úst 3 až 4krát denně po dobu jednoho měsíce.

Krok 2: Odběr krve a moči účastníků v den 0, 10, 20, 30 pro stanovení jakékoli změny biochemického markeru (budou provedeny funkce štítné žlázy, ledvin a jater) Krok 3: Sběr dat, zpracování a analýza pomocí softwaru SPSS

Charakterizace surovin a nečistot

• Kolekce PVP-I od schváleného dodavatele s certifikátem analýzy (CoA)
• Charakterizační testy PVP-I, jako je vzhled, identifikace, rozpustnost, obsah dusíku, jodidové číslo, ztráta sušením, pH, sulfátovaný popel a dostupný jód podle BP 2019, se provádějí v dobře vybavené laboratoři BRiCM, aby se výsledky testů zkontrolovaly pomocí akceptační kritéria uvedená ve specifikaci.
• Testování nečistot PVP-I jako 1-vinyl-2-pyrrolidinonu, 2-pyrolidinonu podle British Pharmacopeia (BP) 2019 a těžkého kovu (Pb) podle AOAC se provádí pomocí HPLC, LC-MS-MS, AAS & ICPMS .
• Sterilní voda, ředidlo 0,6% roztoku PVP-I je charakterizována provedením testů pH, vodivosti, celkového organického uhlíku, těžkých kovů (Pb, As) podle AWWA, endotoxinu podle EU 85 a počtu mikrobů podle AOAC v dobře vybavená mikrobiologická laboratoř BRiCM.
• Výroba 0,6% roztoku PVP-I pro orální nosní sprej od dávkování šarže až po balení konečného produktu se provádí podle norem cGMP
• Průběžná kontrola kvality/kontrola produktu se provádí v reálném čase prováděním, kontrolou objemu, pH roztoku, dostupného jódu, UV absorbance podle BP 2019 a neporušenosti balení s nezbytnými primárními a sekundárními obalovými materiály.

Studie stability a odhad životnosti

• Studie stability produktu se provádějí jak za zrychlených podmínek, tak za podmínek v reálném čase podle pokynů ICH platných pro zónu stability IVa.
• Studie stability při zrychleném stavu se provádějí při 40 °C. C až 12 měsíců v intervalu 2 měsíců a studie stability v podmínkách reálného času se provádějí při 25 st. C až dva roky v tříměsíčním intervalu.
• V obou studiích stability jsou zahrnuty parametry udávající stabilitu, jako je vzhled, pH, dostupný jód, UV absorbance.
• Výsledky zrychlených studií stability i studií stability v reálném čase se používají k předpovědi trvanlivosti produktu až na dva roky.

Období studia Studie bude probíhat v období od května 2020 do června 2021. Místo studia Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital a Kuwait Moytree Hospital včetně vývoje produktu a zajištění kvality se bude konat v Bangladéšském referenčním institutu pro chemická měření (BRiCM) Technika odběru vzorků: Bude dodržován postup náhodného odběru vzorků s použitím tabulky náhodných čísel přijatých pacientů specializované nemocnice Covid-19, jako jsou KGH, KMH a DMCH, budou odebrány po splnění kritérií pro zařazení a vyloučení. Poté bude od zainteresovaných účastníků přijat písemný informovaný souhlas. Po oddělení bude provedena randomizace k výběru intervenční skupiny a kontrolní skupiny.

Jednotka vzorku: Individuální předmět studie, tj. vybraný každý účastník, bude považován za jednotku vzorku.

Nástroj a technika sběru dat: Po obdržení písemného povolení od příslušného nemocničního úřadu bude také proveden osobní rozhovor. Pracovníci studie na pracovišti zadají údaje ze zdrojových dokumentů odpovídajících návštěvě subjektu do papírového CRF (formulář zprávy o případu) specifického pro protokol. Všechny údaje shromážděné v průběhu této studie musí zkoušející zkontrolovat a ověřit z hlediska úplnosti a přesnosti.

Dostupnost a uchovávání záznamů o vyšetřování: Zkoušející musí hlavnímu zkoušejícímu v každých tříměsíčních intervalech poskytnout průběžnou zprávu o studii s údaji. Podle požadavků mohou být zprávy o studii a údaje poskytnuty BMRC a DGDA. Zkoušející musí zajistit spolehlivost a dostupnost zdrojových dokumentů, ze kterých budou informace o CRF odvozeny. Všechny studijní dokumenty (soubory pacientů, podepsané formuláře informovaného souhlasu, kopie CRF, sešit studijních spisů atd.) musí být zabezpečeny po dobu pěti let.

Bezpečnost dat a monitorování: Monitorovací návštěvy budou prováděny hlavním zkoušejícím, spoluřešitelem a také zástupci podle pokynů pro GCP. Podpisem tohoto protokolu zkoušející uděluje povolení příslušným regulačním orgánům provádět na místě monitorování a/nebo audit veškeré příslušné dokumentace studie.

Důvěrnost subjektu: Aby se zachovala důvěrnost subjektu, pouze číslo místa, číslo subjektu a iniciály subjektu identifikují všechny subjekty studie na CRF a další dokumentaci předložené zkoušejícímu. Další otázky týkající se důvěrnosti subjektu (pokud jsou relevantní) jsou uvedeny v dohodě o klinické studii.

Plán řízení rizik: Bangasafe (navržený název) oro-nosní sprej obsahující poměrně velmi nízkou koncentraci (0,6 % PVP-I) má být bezpečný při oro-nazální aplikaci. Navíc je tento orální nosní sprej určen k použití u vybraných hospitalizovaných pacientů pod přímým dohledem lékařů a sester. Jakékoli riziko nežádoucích reakcí, pokud nastane, bude proto bez jakýchkoli nákladů řízeno odpovídajícím způsobem pomocí dostupných zařízení v příslušné nemocnici.

• Pokud se objeví jakékoli nepohodlí, podráždění nebo pocit pálení, je třeba provést výplach nosu sterilní vodou jednorázovou stříkačkou o objemu 50 cm3.
• Pokud se objeví jakákoli hypersenzitivní reakce, je třeba podat antihistaminika a/nebo steroidy

Klinická laboratorní měření Profil chemie krve Vzorek krve pro účastníky skupiny - C bude odebrán a odeslán do příslušných nemocnic/laboratoře klinické chemie BRICM pro stanovení TSH, FT3, FT4, hladiny sérového kreatininu, alaninaminotransferázy (ALT/SGPT) včetně testu moči .

Využití výsledků: Poskytnutím informací a ujištění o účinnosti a bezpečnosti 0,6% PVP-I můžeme informovat a povzbudit lidi, aby jej používali jako oronazální sprej bezpečně pro prevenci COVID-19, jako doplněk k OOP a snižovali přenosnost SARS Cov-2 virus.