Efeito viricida do PVP-I no COVID-19 e também a segurança de sua aplicação na nasofaringe e orofaringe (COVID-19)

Introdução:

A pandemia de COVID-19 é a crise de saúde global que define nosso tempo e o maior desafio que enfrentamos desde a Segunda Guerra Mundial. Atingimos agora o marco trágico de dois milhões de mortes, e a família humana está sofrendo sob um fardo quase intolerável de perda.

Informações básicas:

1. Descrição do Bangasafe (nome proposto) Oro-Nasal Spray: O spray contém PVP-I, um iodóforo solúvel em água que consiste em um complexo entre iodo e um polímero solubilizante transportador, polivinilpirrolidona. Em solução aquosa, ocorre um equilíbrio dinâmico entre o iodo livre, o agente viricida ativo, e o complexo PVP-I.
2. Composição: O spray Oro-Nasal contém 0,6% de PVP-I como um ingrediente farmacêutico ativo (API) em água deionizada estéril.

3. Desenvolvimento de produto, controle de qualidade e garantia de qualidade: Os seguintes aspectos de matérias-primas, incluindo API, etapas de fabricação em processo, produto acabado devem ser monitorados em tempo real e produzidos no Instituto de Referência de Medições Químicas de Bangladesh,

   • Caracterização das matérias-primas: Aspecto, solubilidade, identificação, teor de azoto, índice de iodeto, perda por secagem, pH, cinzas sulfatadas e iodo disponível.
   • Caracterização solvente/diluente: pH, condutividade, carbono orgânico total, metais pesados ​​(Pb, As), endotoxina, contagem microbiana.
   • Testes de qualidade em várias etapas durante o desenvolvimento do produto: pH, iodo disponível, iodeto, absorção de UV, potência.
   • Teste de perfil de impureza: 1-Vinil-2-pirrolidinona, 2-Pirrolidinona, metal pesado (Pb)
   • Estudo de estabilidade acelerado e em tempo real e determinação do prazo de validade: pH, iodo disponível, iodeto, absorção de UV Até 3 (três) meses a 25C, 30C e 35C
4. Modo de Ação: A PVP em si não tem atividade microbicida, mas entrega o iodo livre para atingir as membranas celulares. O mecanismo básico leva a uma forte atividade microbicida expressa por múltiplos modos de ação como a oxidação de aminoácidos e ácidos nucléicos que interrompem as vias metabólicas microbianas, bem como a desestabilização dos componentes estruturais das membranas celulares, causando danos irreversíveis ao patógeno.
5. Dosagem e Administração: Boca e Narina: 2 inalações, em intervalos de 3-4 horas, não mais que 4 vezes ao dia.
6. Forma de fornecimento: A solução aquosa para spray oro-nasal contendo 0,6% de PVP-I é fornecida em frasco de Polietileno de Alta Densidade (HDPE) de 30ml de cor âmbar, projetado para embalagens farmacêuticas para fornecer proteção adequada contra a luz solar.

Objetivos do estudo

1. Objetivo primário

   Avaliar a eficácia virucida de 0,6% de PVP-I contra SARS-CoV-2 em nasofaringe e orofaringe para usar:

   • Para prevenir a infecção viral antes da exposição ao visitar e tratar pacientes com COVID-19, participar de reuniões públicas, usar transporte público, etc.
   • Para prevenir a infecção viral após a exposição a pacientes com COVID-19
   • Para reduzir a carga viral na nasofaringe e orofaringe de pacientes com COVID-19, o que supostamente reduz a transmissão viral por via respiratória

2. Objetivos Secundários

   • Avaliar a carga viral na nasofaringe e orofaringe antes e após a aplicação de PVP-I 0,6% dos participantes deste estudo.
   • Avaliar a duração da eficácia de 0,6% de PVP-I na superfície da mucosa de pacientes com COVID-19 participantes testando amostras consecutivas a cada hora até 4 horas.
   • Estimar o prazo de validade e a estabilidade do spray PVP-Ioronasal a 0,6%.
   • Para caracterizar matérias-primas e impurezas para desenvolvimento de produtos e controle/garantia de qualidade
   • Medir o nível de segurança do spray PVP-Ioronasal a 0,6% por análise bioquímica de sangue e urina dos participantes vidas durante esta pandemia de COVID-19.

Metodologia Desenho do estudo Será um estudo controlado randomizado, multicêntrico, simples cego. O participante será dividido em três grupos, a saber, Grupo A: 768 (384 grupos de intervenção e 384 grupos de controle) COVID-19 positivo, paciente moderadamente doente internado receberá intervenção uma vez (2 puffs de PVP-I a 0,6% em cada narina e boca).

Etapa 1: Inscrição das populações de estudo aplicando critérios de inclusão e exclusão Etapa 2: Randomização para alocar grupo experimental e controlado usando tabela de número aleatório Etapa 3: Aplicação de spray de PVP-I a 0,6% no grupo experimental e água destilada no grupo controle Etapa 4: Acompanhamento (aguardando de 2 a 5 minutos) Etapa 5: Coleta de sawab nasofaríngeo e orofaríngeo para teste de RT-PCR para ambos os grupos Etapa 6: Observação dos pacientes por 30 minutos para possíveis efeitos adversos precoces (se houver) e subsequentes gerenciamento (se necessário).

Passo 7: Coleta, processamento e análise dos dados pelo software SPSS.

Grupo B: 20 ​​pacientes assintomáticos a leves com Covid-19 com múltiplas comorbidades receberão intervenção 4 vezes (2 puffs de 0,6% de PVP-I contendo spray oronasal em cada narina e boca).

Etapa 1: Seleção aleatória de 20 pacientes sem sintomas ou sintomas leves e obtenção de seu consentimento para os testes posteriores.

Etapa 2: Coleta da 2ª, 3ª e 4ª amostra da nasofaringe e orofaringe a cada hora Etapa 3: Coleta, processamento e análise dos dados pelo software SPSS

Grupo C: 10 indivíduos saudáveis ​​que aceitam a intervenção 0,6% PVP-I spray oronasal 3-4 vezes com intervalo, mas não mais do que 4 vezes por dia durante 30 dias.

Passo 1: Seleção de 10 voluntários saudáveis ​​aleatoriamente para aplicação de 0,6% PVP-I Oro-Nasal spray 2 puff dentro de ambas as narinas e boca 3 a 4 vezes ao dia durante um mês.

Etapa 2: Coleta de sangue e urina dos participantes nos dias 0, 10, 20 e 30 para determinação de qualquer alteração no marcador bioquímico (serão feitas as funções da tireoide, rins e fígado) Etapa 3: Coleta, processamento e análise de dados pelo software SPSS

Caracterização de matérias-primas e impurezas

• Coleta de PVP-I de fornecedor aprovado com certificado de análise (CoA)
• Testes de caracterização de PVP-I, como aparência, identificação, solubilidade, teor de nitrogênio, valor de iodeto, perda por secagem, pH, cinzas sulfatadas e iodo disponível conforme BP 2019 são realizados no laboratório bem equipado da BRiCM para revisar os resultados do teste com os critérios de aceitação estabelecidos na especificação.
• O teste de impureza de PVP-I como 1-Vinil-2-pirrolidinona, 2-Pirrolidinona de acordo com a British Pharmacopeia (BP) 2019 e metal pesado (Pb) de acordo com AOAC é realizado usando HPLC, LC-MS-MS, AAS e ICPMS .
• Água estéril, o diluente da solução de PVP-I a 0,6% é caracterizado por realizar os testes de pH, condutividade, carbono orgânico total, metal pesado (Pb, As) conforme AWWA, endotoxina conforme EU 85 e contagem microbiana conforme AOAC em o bem equipado Laboratório de Microbiologia da BRiCM.
• A produção de solução de spray oro-nasal 0,6% PVP-I, desde a distribuição em lote até a embalagem do produto final, é realizada seguindo as normas do cGMP
• A garantia/controle de qualidade do produto em processo é feita em tempo real, realizando verificação de volume, pH da solução, iodo disponível, absorção de UV conforme BP 2019 e integridade da embalagem com materiais de embalagem primários e secundários necessários.

Estudo de estabilidade e estimativa de prazo de validade

• Os estudos de estabilidade do produto são realizados tanto em condição acelerada quanto em tempo real, de acordo com as diretrizes ICH aplicáveis ​​à Zona de Estabilidade IVa.
• Os estudos de estabilidade em condições aceleradas são realizados a 40 graus. C até 12 meses em intervalos de 2 meses e estudos de estabilidade em condições de tempo real são realizados a 25 graus. C até dois anos com intervalo de três meses.
• Parâmetros indicativos de estabilidade, como aparência, pH, iodo disponível e absorção de UV, estão incluídos em ambos os estudos de estabilidade.
• Os resultados dos estudos de estabilidade acelerados e em tempo real são usados ​​para prever o prazo de validade do produto em até dois anos.

Período de estudo O estudo será realizado durante o período de maio de 2020 a junho de 2021. Local do estudo Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital e Kuwait Moytree Hospital, incluindo desenvolvimento de produtos e garantia de qualidade, serão realizados no Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) Técnica de amostragem: O procedimento de amostragem aleatória será seguido usando uma tabela de números aleatórios de pacientes admitidos de hospitais Covid-19 dedicados como KGH, KMH e DMCH serão atendidos após o cumprimento dos critérios de inclusão e exclusão. Em seguida, será obtido consentimento informado por escrito dos participantes interessados. Após a randomização da ala será realizada para selecionar o grupo de intervenção e o grupo de controle.

Unidade de amostragem: sujeito de estudo individual, ou seja, cada participante selecionado será considerado como uma unidade de amostra.

Técnica e instrumento de coleta de dados: Depois de receber permissão por escrito da respectiva autoridade hospitalar, uma entrevista pessoal também será realizada. A equipe do estudo no local inserirá dados de documentos de origem correspondentes à visita de um sujeito no papel específico do protocolo CRF (formulário de relatório de caso). Todos os dados coletados durante o curso deste estudo devem ser revisados ​​e verificados quanto à integridade e precisão pelo Investigador.

Disponibilidade e Retenção de Registros de Investigação: O Investigador deve fornecer um relatório de estudo provisório com dados a cada três meses ao investigador principal. De acordo com os requisitos, o relatório e os dados do estudo podem ser fornecidos ao BMRC e DGDA. O Investigador deve garantir a confiabilidade e disponibilidade dos documentos de origem dos quais as informações do CRF serão derivadas. Todos os documentos do estudo (arquivos de pacientes, formulários de consentimento informado assinados, cópias de CRFs, caderno de arquivo de estudo, etc.) devem ser mantidos em segurança por um período de cinco anos.

Segurança e monitoramento de dados: as visitas de monitoramento serão conduzidas pelo investigador principal, co-investigador, bem como pelos representantes de acordo com as Diretrizes para GCP. Ao assinar este protocolo, o investigador concede permissão às autoridades reguladoras apropriadas para conduzir o monitoramento e/ou auditoria no local de toda a documentação apropriada do estudo.

Confidencialidade do sujeito: Para manter a confidencialidade do sujeito, apenas um número do centro, número do sujeito e iniciais do sujeito identificarão todos os sujeitos do estudo nos CRFs e outra documentação enviada ao investigador. Questões adicionais de confidencialidade do assunto (se aplicável) são abordadas no Acordo de Estudo Clínico.

Plano de gerenciamento de risco: Bangasafe (nome proposto) spray oro-nasal contendo concentração comparativamente muito baixa (0,6% de PVP-I) é considerado seguro na aplicação oro-nasal. Além disso, este spray oro-nasal destina-se a ser usado em pacientes hospitalizados selecionados sob a supervisão direta de médicos e enfermeiros. Portanto, qualquer risco de reação adversa, se surgir, será gerenciado de acordo com as instalações disponíveis no respectivo hospital, sem nenhum custo.

• Se ocorrer algum desconforto, irritação ou sensação de queimação, deve-se administrar irrigação nasal com água estéril em seringa descartável de 50 cc.
• Se ocorrer qualquer reação de hipersensibilidade, deve-se administrar anti-histamínico e/ou esteroide

Medições de Laboratório Clínico Perfil de Química Sanguínea Amostras de sangue para participantes do Grupo - C serão coletadas e enviadas aos respectivos hospitais/laboratório de química clínica BRICM para determinação de TSH, FT3, FT4, creatinina sérica, nível de alanina aminotransferase (ALT/SGPT), incluindo teste de urina .

Utilização dos resultados:Ao fornecer informações e garantias sobre a eficácia e segurança do PVP-I a 0,6%, podemos informar e incentivar as pessoas a usá-lo como spray oronasal com segurança para prevenção do COVID-19, como adjuvante do EPI e reduzir a transmissibilidade de Vírus SARS Cov-2.