Wirusobójcze działanie PVP-I na COVID-19 oraz bezpieczeństwo jego stosowania w nosogardzieli i części ustnej gardła (COVID-19)

Wstęp:

Pandemia COVID-19 to definiujący światowy kryzys zdrowotny naszych czasów i największe wyzwanie, przed którym stoimy od czasów drugiej wojny światowej. Osiągnęliśmy teraz tragiczny kamień milowy dwóch milionów zgonów, a rodzina ludzka cierpi z powodu niemal nie do zniesienia ciężaru strat.

Informacje podstawowe:

1. Opis Bangasafe (proponowana nazwa) Spray do jamy ustnej i nosa: Spray zawiera PVP-I, rozpuszczalny w wodzie jodofor, który składa się z kompleksu jodu i solubilizującego nośnika polimerowego, poliwinylopirolidonu. W roztworze wodnym zachodzi dynamiczna równowaga między wolnym jodem, aktywnym środkiem wirusobójczym i kompleksem PVP-I.
2. Skład: Aerozol do jamy ustnej i nosa zawiera 0,6% PVP-I jako aktywnego składnika farmaceutycznego (API) w sterylnej dejonizowanej wodzie.

3. Rozwój produktu, kontrola jakości i zapewnienie jakości: Następujące aspekty surowców, w tym API, etapy procesu produkcyjnego, gotowy produkt mają być monitorowane w czasie rzeczywistym i produkowane w Bangladeszu Referencyjnym Instytucie Pomiarów Chemicznych,

   • Charakterystyka surowców: Wygląd, rozpuszczalność, identyfikacja, zawartość azotu, liczba jodkowa, strata przy suszeniu, pH, popiół siarczanowy i dostępny jod.
   • Charakterystyka rozpuszczalnika/rozcieńczalnika: pH, przewodnictwo, całkowity węgiel organiczny, metale ciężkie (Pb, As), endotoksyny, liczba drobnoustrojów.
   • Testy jakości w kilku etapach podczas opracowywania produktu: pH, dostępny jod, jodek, absorbancja UV, siła działania.
   • Badanie profilu zanieczyszczeń: 1-winylo-2-pirolidynon, 2-pirolidynon, metal ciężki (Pb)
   • Przyspieszone badanie stabilności w czasie rzeczywistym i określanie okresu przydatności do spożycia: pH, dostępny jod, jodek, absorbancja UV Do 3 (trzech) miesięcy w temperaturze 25°C, 30°C i 35°C
4. Sposób działania: Sam PVP nie ma działania bakteriobójczego, ale raczej dostarcza wolny jod do docelowych błon komórkowych. Podstawowy mechanizm prowadzi do silnej aktywności bakteriobójczej, wyrażającej się wielorakimi mechanizmami działania, takimi jak utlenianie aminokwasów i kwasów nukleinowych, które zakłócają szlaki metaboliczne drobnoustrojów, a także destabilizację składników strukturalnych błon komórkowych, powodując nieodwracalne uszkodzenia patogenu.
5. Dawkowanie i sposób podawania: Usta i nos: 2 wdechy, w odstępie 3-4 godzin, nie więcej niż 4 razy dziennie.
6. Sposób dostawy: Wodny roztwór aerozolu do jamy ustnej i nosa zawierający 0,6% PVP-I jest dostarczany w 30 ml bursztynowej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) przeznaczonej do opakowań farmaceutycznych w celu zapewnienia odpowiedniej ochrony przed światłem słonecznym.

Cele badania

1. Podstawowy cel

   Ocena wirusobójczej skuteczności 0,6% PVP-I przeciwko SARS-CoV-2 w nosogardzieli i części ustnej gardła w celu zastosowania:

   • Aby zapobiec infekcji wirusowej przed ekspozycją podczas odwiedzania i leczenia pacjentów z COVID-19, uczestniczenia w zgromadzeniach publicznych, korzystania z transportu publicznego itp.
   • Aby zapobiec infekcji wirusowej po kontakcie z pacjentami z COVID-19
   • Zmniejszenie miana wirusa w nosogardzieli i jamie ustnej pacjentów z COVID-19, co ma na celu zmniejszenie przenoszenia wirusa drogą oddechową

2. Cele drugorzędne

   • Ocena wiremii w nosogardzieli i części ustnej gardła przed i po zastosowaniu 0,6% PVP-I uczestników tego badania.
   • Aby ocenić czas trwania skuteczności 0,6% PVP-I na powierzchni błony śluzowej uczestniczących pacjentów z COVID-19, testując kolejne próbki co godzinę do 4 godzin.
   • Aby oszacować okres przydatności do spożycia i stabilność aerozolu 0,6% PVP-Ioronasal.
   • Aby scharakteryzować surowce i zanieczyszczenia w celu rozwoju produktu i kontroli/zapewnienia jakości
   • Aby zmierzyć poziom bezpieczeństwa 0,6% PVP-Ioronasal aerozolu poprzez analizę biochemiczną krwi i moczu uczestników Badanie to ma na celu ocenę skuteczności wirusobójczej 0,6% PVP-I przeciwko SARS-CoV-2 wśród ludzi i jego bezpieczeństwa, które ma przyczynić się do oszczędności żyje podczas tej pandemii COVID-19.

Metodologia Projekt badania Będzie to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą. Uczestnik zostanie podzielony na trzy grupy, a mianowicie Grupa A: 768 (384 grupa interwencyjna i 384 grupa kontrolna) z dodatnim wynikiem COVID-19, umiarkowanie chory pacjent zostanie poddany interwencji raz (2 dawki 0,6% PVP-I w każdym nozdrzu i ustach).

Krok 1: Włączenie badanych populacji poprzez zastosowanie kryteriów włączenia i wykluczenia Krok 2: Randomizacja w celu przydzielenia grupy eksperymentalnej i kontrolnej za pomocą tabeli liczb losowych Krok 3: Zastosowanie sprayu 0,6% PVP-I grupie eksperymentalnej i wody destylowanej grupie kontrolnej Krok 4: Kontrola (odczekanie 2-5 minut) Krok 5: Pobranie wymazu z jamy nosowo-gardłowej i ustno-gardłowej do testu RT-PCR dla obu grup Krok 6: Obserwacja pacjentów przez 30 minut pod kątem możliwych wczesnych działań niepożądanych (jeśli wystąpią) i późniejszych zarządzanie (w razie potrzeby).

Krok 7: Gromadzenie, przetwarzanie i analiza danych przez oprogramowanie SPSS.

Grupa B: 20 ​​bezobjawowych lub łagodnych pacjentów z Covid-19 z licznymi chorobami współistniejącymi zostanie poddanych czterokrotnej interwencji (2 rozpylenia aerozolu ustno-nosowego zawierającego 0,6% PVP-I do każdego nozdrza i ust).

Krok 1: Wybranie losowo 20 pacjentów bez objawów lub z łagodnymi objawami i uzyskanie ich zgody na dalsze badania.

Krok 2: Pobieranie drugiej, trzeciej i czwartej próbki z nosogardzieli i jamy ustnej i gardła co godzinę Krok 3: Gromadzenie, przetwarzanie i analiza danych za pomocą oprogramowania SPSS

Grupa C: 10 zdrowych osób, które akceptują interwencję 0,6% PVP-I spray do jamy ustnej 3-4 razy w odstępach, ale nie więcej niż 4 razy dziennie przez 30 dni.

Krok 1: Losowa selekcja 10 zdrowych ochotników do stosowania 0,6% PVP-I ustno-nosowego aerozolu 2 dawki w obu nozdrzach i ustach 3 do 4 razy dziennie przez jeden miesiąc.

Krok 2: Pobranie krwi i moczu uczestników w dniach 0, 10, 20, 30 w celu określenia wszelkich zmian w markerach biochemicznych (zostaną wykonane czynności tarczycy, nerek i wątroby) Krok 3: Zbieranie danych, przetwarzanie i analiza za pomocą oprogramowania SPSS

Charakterystyka surowców i zanieczyszczeń

• Kolekcja PVP-I od zatwierdzonego dostawcy z certyfikatem analizy (CoA)
• Badania charakterystyki PVP-I, takie jak: wygląd, identyfikacja, rozpuszczalność, zawartość azotu, liczba jodkowa, strata przy suszeniu, pH, popiół siarczanowy i jod przyswajalny zgodnie z BP 2019 są wykonywane w dobrze wyposażonym laboratorium BRiCM w celu przeglądu wyników badań z kryteria akceptacji określone w specyfikacji.
• Badanie zanieczyszczeń PVP-I jako 1-winylo-2-pirolidynonu, 2-pirolidynonu zgodnie z Farmakopeą Brytyjską (BP) 2019 i metalem ciężkim (Pb) zgodnie z AOAC przeprowadza się przy użyciu HPLC, LC-MS-MS, AAS i ICPMS .
• Woda sterylna, rozcieńczalnik 0,6% roztworu PVP-I charakteryzuje się wykonaniem badań pH, przewodnictwa, całkowitego węgla organicznego, metali ciężkich (Pb, As) wg AWWA, endotoksyn wg EU 85 oraz liczby drobnoustrojów wg AOAC w dobrze wyposażone Laboratorium Mikrobiologiczne BRiCM.
• Produkcja 0,6% roztworu PVP-I w aerozolu ustno-nosowym od dozowania partii do pakowania produktu końcowego odbywa się zgodnie z normami cGMP
• Zapewnienie/kontrola jakości produktu w trakcie procesu odbywa się w czasie rzeczywistym poprzez sprawdzenie objętości, pH roztworu, dostępnego jodu, absorbancji UV zgodnie z BP 2019 oraz integralności opakowania z niezbędnymi materiałami opakowaniowymi pierwotnymi i wtórnymi.

Badanie stabilności i oszacowanie okresu przydatności do spożycia

• Badania stabilności produktu przeprowadzane są zarówno w warunkach przyspieszonych, jak iw czasie rzeczywistym, zgodnie z wytycznymi ICH dotyczącymi Strefy Stabilności IVa.
• Badania stabilności w warunkach przyspieszonych przeprowadza się w temperaturze 40°C. C do 12 miesięcy w odstępach 2-miesięcznych, a badania stabilności w czasie rzeczywistym przeprowadza się w temperaturze 25 st. C do dwóch lat w odstępie trzech miesięcy.
• Parametry określające stabilność, takie jak wygląd, pH, dostępny jod, absorbancja UV są uwzględnione w obu badaniach stabilności.
• Wyniki zarówno badań przyspieszonych, jak i badań stabilności w czasie rzeczywistym są wykorzystywane do przewidywania okresu przydatności do spożycia produktu do dwóch lat.

Okres studiów Badanie będzie realizowane w okresie od maja 2020 do czerwca 2021. Miejsce studiów Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital i Kuwait Moytree Hospital, w tym opracowywanie produktów i zapewnianie jakości, odbywać się będą w Bangladeszu Referencyjnym Instytucie Pomiarów Chemicznych (BRiCM) Technika pobierania próbek: procedura losowego pobierania próbek zostanie zastosowana przy użyciu tabeli liczb losowych przyjętych pacjentów dedykowanych szpitali Covid-19, takich jak KGH, KMH i DMCH, zostaną przyjęte po spełnieniu kryteriów włączenia i wyłączenia. Następnie od zainteresowanych uczestników zostanie podjęta pisemna świadoma zgoda. Po oddziale zostanie przeprowadzona randomizacja w celu wyłonienia grupy interwencyjnej i kontrolnej.

Jednostka próby: Indywidualny przedmiot badania, tj. wybrany każdy uczestnik, będzie uważany za jednostkę próby.

Narzędzie i technika zbierania danych: Po otrzymaniu pisemnej zgody odpowiednich władz szpitala zostanie również przeprowadzony wywiad osobisty. Personel badawczy w ośrodku wprowadzi dane z dokumentów źródłowych odpowiadających wizycie podmiotu do dokumentu CRF (Case report form), specyficznego dla protokołu. Wszystkie dane zebrane w trakcie tego badania muszą zostać przejrzane i zweryfikowane pod kątem kompletności i dokładności przez Badacza.

Dostępność i przechowywanie zapisów badania: Badacz musi co trzy miesiące dostarczać głównemu badaczowi tymczasowy raport z badania zawierający dane. Zgodnie z wymaganiami raport z badania i dane mogą być dostarczane do BRMC i DGDA. Badacz musi zapewnić wiarygodność i dostępność dokumentów źródłowych, z których będą pochodzić informacje o CRF. Wszystkie dokumenty związane z badaniem (akta pacjentów, podpisane formularze świadomej zgody, kopie CRF, notatnik z dokumentacją badania itp.) muszą być przechowywane w bezpiecznym miejscu przez okres pięciu lat.

Bezpieczeństwo danych i monitoring: Wizyty monitorujące będą prowadzone przez głównego badacza, współbadacza oraz przedstawicieli zgodnie z Wytycznymi dla GCP. Podpisując niniejszy protokół, badacz udziela pozwolenia odpowiednim organom regulacyjnym na prowadzenie monitoringu na miejscu i/lub audytu całej odpowiedniej dokumentacji badawczej.

Poufność podmiotu: Aby zachować poufność podmiotu, tylko numer ośrodka, numer podmiotu i inicjały podmiotu pozwolą zidentyfikować wszystkich uczestników badania na CRF i innej dokumentacji przesłanej badaczowi. Dodatkowe kwestie dotyczące poufności przedmiotu (jeśli dotyczy) są ujęte w Umowie dotyczącej badania klinicznego.

Plan Zarządzania Ryzykiem: Bangasafe (proponowana nazwa) spray do jamy ustnej i nosa zawierający stosunkowo bardzo niskie stężenie (0,6% PVP-I) ma być bezpieczny w stosowaniu do jamy ustnej i nosa. Ponadto ten aerozol ustno-nosowy przeznaczony jest do stosowania u wybranych pacjentów hospitalizowanych pod bezpośrednim nadzorem lekarzy i pielęgniarek. W związku z tym wszelkie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych będzie odpowiednio zarządzane przy użyciu dostępnych udogodnień w danym szpitalu bez żadnych kosztów.

• W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek dyskomfortu, podrażnienia, pieczenia należy wykonać płukanie nosa sterylną wodą planową za pomocą jednorazowej strzykawki o pojemności 50 cm3.
• W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości należy podać lek przeciwhistaminowy i/lub steroid

Kliniczne pomiary laboratoryjne Profil chemii krwi Próbki krwi dla uczestników z grupy - C zostaną pobrane i wysłane do odpowiednich szpitali/laboratoriów chemii klinicznej BRICM w celu określenia TSH, FT3, FT4, kreatyniny w surowicy, poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT/SGPT), w tym badania moczu .

Wykorzystanie wyników: Dostarczając informacje i zapewniając o skuteczności i bezpieczeństwie 0,6% PVP-I, możemy informować i zachęcać ludzi do bezpiecznego stosowania go jako aerozolu do jamy ustnej w celu zapobiegania COVID-19, jako dodatek do środków ochrony indywidualnej i zmniejszania przenoszenia Wirus SARS Cov-2.