Efecto virucida de PVP-I en COVID-19 y seguridad de su aplicación en nasofaringe y orofaringe (COVID-19)

Introducción:

La pandemia de COVID-19 es la crisis de salud global que define nuestro tiempo y el mayor desafío al que nos hemos enfrentado desde la Segunda Guerra Mundial. Ahora hemos alcanzado el trágico hito de dos millones de muertes, y la familia humana sufre bajo una carga de pérdida casi intolerable.

Información de contexto:

1. Descripción de Bangasafe (nombre propuesto) Aerosol oro-nasal: El aerosol contiene PVP-I, un yodóforo soluble en agua que consiste en un complejo entre el yodo y un polímero portador solubilizante, la polivinilpirrolidona. En solución acuosa, se produce un equilibrio dinámico entre el yodo libre, el agente virucida activo y el complejo PVP-I.
2. Composición: El spray Oro-Nasal contiene 0,6% de PVP-I como Ingrediente Farmacéutico Activo (API) en agua desionizada estéril.

3. Desarrollo de productos, control de calidad y garantía de calidad: siguiendo los aspectos de las materias primas, incluido API, los pasos del proceso de fabricación, el producto terminado se monitoreará en tiempo real y se producirá en el Instituto de Referencia de Mediciones Químicas de Bangladesh,

   • Caracterización de materias primas: Aspecto, solubilidad, identificación, contenido de nitrógeno, índice de yoduro, pérdida por desecación, pH, cenizas sulfatadas y yodo disponible.
   • Caracterización solvente/diluyente: pH, conductividad, carbono orgánico total, metales pesados ​​(Pb, As), endotoxinas, recuento microbiano.
   • Pruebas de calidad en varias etapas durante el desarrollo del producto: pH, yodo disponible, yoduro, absorbancia UV, potencia.
   • Prueba de perfil de impurezas: 1-vinil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidinona, metal pesado (Pb)
   • Estudio de estabilidad acelerado y en tiempo real y determinación de vida útil: pH, yodo disponible, yoduro, absorbancia UV Hasta 3 (tres) meses a 25C, 30C y 35C
4. Modo de acción: la PVP en sí no tiene actividad microbicida, sino que entrega el yodo libre a las membranas de las células diana. El mecanismo básico conduce a una fuerte actividad microbicida expresada por múltiples modos de acción como la oxidación de aminoácidos y ácidos nucleicos que interrumpen las vías metabólicas microbianas, así como la desestabilización de los componentes estructurales de las membranas celulares, causando daños irreversibles al patógeno.
5. Dosis y administración: Boca y fosa nasal: 2 inhalaciones, en un intervalo de 3 a 4 horas, no más de 4 veces al día.
6. Cómo se suministra: La solución acuosa en aerosol oronasal que contiene 0,6 % de PVP-I se suministra en una botella de polietileno de alta densidad (HDPE) de color ámbar de 30 ml diseñada para envases farmacéuticos para proporcionar una protección adecuada contra la luz solar.

Objetivos del estudio

1. Objetivo primario

   Evaluar la eficacia virucida de la PVP-I al 0,6% frente al SARS-CoV-2 en nasofaringe y orofaringe para utilizar:

   • Para prevenir la infección viral antes de la exposición al visitar y tratar a pacientes con COVID-19, asistir a reuniones públicas, usar el transporte público, etc.
   • Para prevenir la infección viral después de la exposición a pacientes con COVID-19
   • Para reducir la carga viral en la nasofaringe y la orofaringe de los pacientes con COVID-19, lo que se supone que reduce la transmisión viral por vía respiratoria.

2. Objetivos secundarios

   • Evaluar la carga viral en nasofaringe y orofaringe antes y después de la aplicación de PVP-I al 0,6% de los participantes de este estudio.
   • Evaluar la duración de la efectividad de la PVP-I al 0,6 % en la superficie de la mucosa de los pacientes con COVID-19 participantes analizando muestras consecutivas cada hora hasta 4 horas.
   • Estimar la vida útil y la estabilidad de PVP-ioronasal al 0,6 % en spray.
   • Para caracterizar las materias primas y las impurezas para el desarrollo de productos y control/garantía de calidad
   • Medir el nivel de seguridad de PVP-ioronasal al 0,6 % mediante análisis bioquímico de la sangre y la orina de los participantes vidas durante esta pandemia de COVID-19.

Metodología Diseño del estudio Será un ensayo controlado aleatorizado, simple ciego, multicéntrico. El participante se dividirá en tres grupos, a saber, Grupo A: 768 (384 grupo de intervención y 384 grupo de control) El paciente hospitalizado moderadamente enfermo con COVID-19 positivo recibirá intervención una vez (2 inhalaciones de PVP-I al 0,6% en cada fosa nasal y boca).

Paso 1: inscripción de las poblaciones de estudio mediante la aplicación de criterios de inclusión y exclusión Paso 2: aleatorización para asignar el grupo experimental y controlado mediante el uso de una tabla de números aleatorios Paso 3: aplicación de PVP-I al 0,6 % en aerosol al grupo experimental y agua destilada al grupo de control Paso 4: Seguimiento (esperando de 2 a 5 minutos) Paso 5: Recolección de hisopos nasofaríngeos y orofaríngeos para la prueba de RT-PCR para ambos grupos Paso 6: Observación de los pacientes durante 30 minutos para detectar posibles efectos adversos tempranos (si los hay) y posteriores administración (si es necesario).

Paso 7: Recolección, procesamiento y análisis de datos por el software SPSS.

Grupo B: 20 ​​pacientes con covid-19 asintomáticos o leves que tienen múltiples comorbilidades recibirán una intervención 4 veces (2 inhalaciones de 0,6% de PVP-I que contiene un aerosol oronasal en cada fosa nasal y boca).

Paso 1: Selección aleatoria de 20 pacientes sin síntomas o síntomas leves y obtener su consentimiento para las pruebas adicionales.

Paso 2: Recolección de muestras 2, 3 y 4 de nasofaringe y orofaringe cada hora Paso 3: Recolección, procesamiento y análisis de datos con el software SPSS

Grupo C: 10 individuos sanos que aceptan la intervención 0,6% PVP-I spray oronasal 3-4 intervalos de tiempo pero no más de 4 veces al día durante 30 días.

Paso 1: Selección aleatoria de 10 voluntarios sanos para usar 0.6% PVP-I Oro-Nasal spray 2 inhalaciones dentro de ambas fosas nasales y boca 3 a 4 veces al día durante un mes.

Paso 2: Recolección de sangre y orina de los participantes los días 0, 10, 20, 30 para determinar cualquier cambio en el marcador bioquímico (se realizarán funciones de tiroides, riñones e hígado) Paso 3: Recolección, procesamiento y análisis de datos por el software SPSS

Caracterización de materias primas e impurezas

• Recolección de PVP-I de un proveedor aprobado con certificado de análisis (CoA)
• Las pruebas de caracterización de PVP-I, como apariencia, identificación, solubilidad, contenido de nitrógeno, índice de yoduro, pérdida por secado, pH, cenizas sulfatadas y yodo disponible según BP 2019, se realizan en un laboratorio bien equipado de BRiCM para revisar los resultados de la prueba con los criterios de aceptación establecidos en la especificación.
• La prueba de impurezas de PVP-I como 1-vinil-2-pirrolidinona, 2-pirrolidinona según British Pharmacopeia (BP) 2019 y metales pesados ​​(Pb) según AOAC se lleva a cabo mediante HPLC, LC-MS-MS, AAS e ICPMS. .
• Agua estéril, el diluyente de solución de PVP-I al 0,6% se caracteriza por realizar las pruebas de pH, conductividad, carbono orgánico total, metales pesados ​​(Pb, As) según AWWA, endotoxinas según EU 85 y recuento microbiano según AOAC en el bien equipado Laboratorio de Microbiología de BRiCM.
• La producción de solución de pulverización oro-nasal de PVP-I al 0,6% desde la dispensación por lotes hasta el envasado del producto final se lleva a cabo siguiendo las normas de cGMP.
• El control/garantía de calidad en proceso del producto se realiza en tiempo real mediante la verificación del volumen, el pH de la solución, el yodo disponible, la absorbancia UV según BP 2019 y la integridad del empaque con los materiales de empaque primario y secundario necesarios.

Estudio de estabilidad y estimación de la vida útil

• Los estudios de estabilidad del producto se llevan a cabo tanto en condiciones aceleradas como en condiciones en tiempo real según las pautas ICH aplicables para la zona de estabilidad IVa.
• Los estudios de estabilidad en condiciones aceleradas se llevan a cabo a 40 grados. C hasta 12 meses en intervalos de 2 meses y los estudios de estabilidad en condiciones de tiempo real se llevan a cabo a 25 grados. C hasta dos años en un intervalo de tres meses.
• Los parámetros que indican la estabilidad, como la apariencia, el pH, el yodo disponible y la absorbancia UV, se incluyen en ambos estudios de estabilidad.
• Los resultados de los estudios de estabilidad acelerados y en tiempo real se utilizan para predecir la vida útil del producto hasta dos años.

Período de estudio El estudio se realizará durante el período de mayo de 2020 a junio de 2021. Lugar de estudio Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital y Kuwait Moytree Hospital, incluido el desarrollo de productos y la garantía de calidad, se llevarán a cabo en el Instituto de referencia para mediciones químicas de Bangladesh (BRiCM) Técnica de muestreo: se seguirá un procedimiento de muestreo aleatorio utilizando una tabla de números aleatorios de pacientes admitidos de hospital dedicado Covid-19 como KGH, KMH y DMCH se tomarán después de cumplir con los criterios de inclusión y exclusión. Luego de los participantes interesados ​​se tomará el consentimiento informado por escrito. Después de la aleatorización de la sala se llevará a cabo para seleccionar el grupo de intervención y el grupo de control.

Unidad de muestreo: sujeto de estudio individual, es decir, cada participante seleccionado se considerará como una unidad de muestra.

Instrumento y técnica de recopilación de datos: después de recibir el permiso por escrito de la autoridad hospitalaria respectiva, también se realizará una entrevista cara a cara. El personal del estudio en el sitio ingresará los datos de los documentos fuente correspondientes a la visita de un sujeto en el CRF (formulario de informe de caso) en papel específico del protocolo. El investigador debe revisar y verificar que todos los datos recopilados durante el curso de este estudio estén completos y precisos.

Disponibilidad y conservación de los registros de la investigación: el investigador debe proporcionar un informe del estudio provisional con datos cada tres meses al investigador principal. Según el informe del estudio de requisitos y los datos se pueden proporcionar a BMRC y DGDA. El Investigador debe garantizar la confiabilidad y disponibilidad de los documentos fuente de los cuales se derivará la información del CRF. Todos los documentos del estudio (archivos de pacientes, formularios de consentimiento informado firmados, copias de CRF, cuaderno de archivos del estudio, etc.) deben conservarse seguros durante un período de cinco años.

Seguridad de datos y monitoreo: Las visitas de monitoreo serán realizadas por el investigador principal, el coinvestigador y los representantes de acuerdo con las Pautas para GCP. Al firmar este protocolo, el investigador otorga permiso a las autoridades reguladoras correspondientes para realizar un control o auditoría in situ de toda la documentación del estudio pertinente.

Confidencialidad del sujeto: para mantener la confidencialidad del sujeto, solo un número de sitio, un número de sujeto y las iniciales del sujeto identificarán a todos los sujetos del estudio en los CRF y otra documentación enviada al investigador. Los problemas adicionales de confidencialidad del sujeto (si corresponde) están cubiertos en el Acuerdo de estudio clínico.

Plan de gestión de riesgos: Se supone que el aerosol oronasal Bangasafe (nombre propuesto) que contiene una concentración comparativamente muy baja (0,6 % de PVP-I) es seguro en la aplicación oronasal. Además, este aerosol oronasal está destinado a ser utilizado en pacientes hospitalizados seleccionados bajo la supervisión directa de médicos y enfermeras. Por lo tanto, cualquier riesgo de reacción adversa que surja se gestionará de acuerdo con las instalaciones disponibles en el hospital respectivo sin costo alguno.

• Si se produce alguna molestia, irritación o sensación de ardor, se debe realizar una irrigación nasal con agua estéril del plan mediante una jeringa desechable de 50 cc.
• Si se produce alguna reacción de hipersensibilidad, se deben administrar antihistamínicos y/o esteroides.

Mediciones de laboratorio clínico Perfil químico de la sangre Se recolectará una muestra de sangre para los participantes del Grupo - C y se enviará a los respectivos hospitales/laboratorio de química clínica de BRICM para determinar el nivel de TSH, FT3, FT4, creatinina sérica, alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), incluido el análisis de orina .

Utilización de los resultados: al proporcionar información y garantías sobre la eficacia y la seguridad de la PVP-I al 0,6 %, podemos informar y alentar a las personas a que la usen como aerosol oronasal de manera segura para la prevención de la COVID-19, como complemento del EPP y para reducir la transmisibilidad de Virus SARS Cov-2.