Virusdödande effekt av PVP-I på COVID-19 och samt säkerheten för dess tillämpning på nasofarynx och orofarynx (COVID-19)

Introduktion:

COVID-19-pandemin är vår tids avgörande globala hälsokris och den största utmaningen vi har ställts inför sedan andra världskriget. Vi har nu nått den tragiska milstolpen med två miljoner dödsfall, och den mänskliga familjen lider under en nästan outhärdlig förlustbörda.

Bakgrundsinformation:

1. Beskrivning av Bangasafe (föreslaget namn) Oro-Nasal Spray: Sprayen innehåller PVP-I är en vattenlöslig jodofor som består av ett komplex mellan jod och en solubiliserande polymerbärare, polyvinylpyrrolidon. I vattenlösning uppstår en dynamisk jämvikt mellan fritt jod, det aktiva virusdödande medlet och PVP-I-komplexet.
2. Sammansättning: Oro-Nasal spray innehåller 0,6 % PVP-I som aktiva farmaceutiska ingredienser (API) i sterilt avjoniserat vatten.

3. Produktutveckling, kvalitetskontroll och kvalitetssäkring: Följande aspekter av råvaror inklusive API, tillverkning i processsteg, färdig produkt ska övervakas i realtid och produceras i Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements,

   • Råvarukarakterisering: Utseende, löslighet, identifiering, kvävehalt, jodidvärde, torkningsförlust, pH, sulfaterad aska och tillgängligt jod.
   • Karakterisering av lösningsmedel/spädningsmedel: pH, ledningsförmåga, totalt organiskt kol, tungmetall (Pb, As), endotoxin, mikrobiellt antal.
   • Kvalitetstestning i flera steg under produktutvecklingen: pH, tillgängligt jod, jodid, UV-absorbans, potens.
   • Föroreningsprofiltestning: 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, tungmetall (Pb)
   • Accelererad och realtidsstabilitetsstudie och bestämning av hållbarhet: pH, tillgängligt jod, jodid, UV-absorbans Upp till 3 (tre) månader vid 25C, 30C och 35C
4. Verkningssätt: PVP i sig har ingen mikrobicid aktivitet utan levererar snarare det fria jodet till målcellsmembranen. Den grundläggande mekanismen leder till stark mikrobicid aktivitet uttryckt av flera verkningssätt som oxidation av aminosyror och nukleinsyror som stör de mikrobiella metaboliska vägarna, såväl som destabilisering av de strukturella komponenterna i cellmembranen, vilket orsakar irreversibel skada på patogenen.
5. Dosering och administrering: Mun och näsborre: 2 bloss, med 3-4 timmars intervall inte mer än 4 gånger om dagen.
6. Hur levereras: Oro-nässprayvattenlösning innehållande 0,6 % PVP-I levereras i 30 ml bärnstensfärgad högdensitetspolyetylen (HDPE) flaska utformad för farmaceutiska förpackningar för att ge tillräckligt skydd mot solljus.

Mål för studien

1. Huvudmål

   För att bedöma den virucidala effekten av 0,6 % PVP-I mot SARS-CoV-2 i nasofarynx och orofarynx för att använda:

   • För att förhindra virusinfektion före exponering när du besöker och behandlar COVID-19-patienter, närvara vid offentliga sammankomster, använder kollektivtrafik etc.
   • För att förhindra virusinfektion efter exponering för covid-19-patienter
   • För att minska virusbelastningen i nasofarynx och orofarynx hos COVID-19-patienter, vilket är tänkt att minska virusöverföringen genom andningsvägar

2. Sekundära mål

   • Att bedöma virusmängden i nasofarynx och orofarynx före och efter applicering av 0,6 % PVP-I från deltagarna i denna studie.
   • För att bedöma varaktigheten av effektiviteten av 0,6 % PVP-I på slemhinneytan hos deltagande COVID-19-patienter genom att testa på varandra följande prov varje timme upp till 4 timmar.
   • För att uppskatta hållbarheten och stabiliteten för 0,6 % PVP-Ironasal spray.
   • Att karakterisera råvaror och föroreningar för produktutveckling och kvalitetskontroll/säkring
   • För att mäta säkerhetsnivån för 0,6 % PVP-Joronasal spray genom biokemisk analys av deltagarnas blod och urin Denna studie syftar till att utvärdera virusdödande effekt av 0,6 % PVP-I mot SARS-CoV-2 bland människor och dess säkerhet som förväntas bidra till räddning liv under denna covid-19-pandemi.

Metodik Studiedesign Det kommer att vara en multicenter, enkelblind, randomiserad kontrollerad studie. Deltagaren kommer att delas in i tre grupper, nämligen grupp A: 768 (384 interventionsgrupper och 384 kontrollgrupper) COVID-19 positiva, måttligt sjuka inlagda patienter kommer att få intervention en gång (2 bloss 0,6 % PVP-I i varje näsborre och mun).

Steg 1: Registrering av studiepopulationerna genom att tillämpa inklusions- och uteslutningskriterier Steg 2: Randomisering för att tilldela experimentell och kontrollerad grupp genom att använda tabell med slumpmässigt nummer Steg 3: Applicering av 0,6 % PVP-I-spray till experimentgrupp och destillerat vatten till kontrollgrupp Steg 4: Uppföljning (väntar i 2-5 minuter) Steg 5: Samling av nasofaryngeal och orofaryngealsawab för RT-PCR-test för båda grupperna Steg 6: Observation av patienterna i 30 minuter för möjliga tidiga biverkningar (om några) och efterföljande ledning (om det behövs).

Steg 7: Datainsamling, bearbetning och analys av SPSS-programvara.

Grupp B: 20 ​​asymtomatiska till milda Covid-19-patienter med multipel samsjuklighet kommer att få intervention 4 gånger (2 bloss 0,6 % PVP-I innehållande munspray i varje näsborre och mun).

Steg 1: Urval av 20 patienter slumpmässigt med inga eller lindriga symtom och inhämta deras samtycke för de ytterligare testerna.

Steg 2: Samling av 2:a, 3:e och 4:e provet från nasofarynx och orofarynx varje timme Steg 3: Datainsamling, bearbetning och analys med SPSS-programvara

Grupp C: 10 friska individer som accepterar intervention 0,6 % PVP-I munspray 3-4 gångers intervall men inte mer än 4 gånger om dagen i 30 dagar.

Steg 1: Urval av 10 friska frivilliga slumpmässigt för att använda 0,6 % PVP-I Oro-Nasal spray 2 puff inuti både näsborrar och mun 3 till 4 gånger om dagen i en månad.

Steg 2: Samling av blod och urin från deltagarna på dag 0, 10, 20, 30 för bestämning av eventuell förändring i biokemisk markör (sköldkörtel-, njur- och leverfunktioner kommer att göras) Steg 3: Datainsamling, bearbetning och analys med SPSS-programvara

Karakterisering av råvaror och föroreningar

• PVP-I-insamling från godkänd leverantör med analyscertifikat (CoA)
• Karakteriseringstester av PVP-I såsom utseende, identifiering, löslighet, kvävehalt, jodidvärde, förlust vid torkning, pH, sulfaterad aska och tillgängligt jod enligt BP 2019 utförs i ett välutrustat labb av BRiCM för att granska testresultaten med acceptanskriterierna som anges i specifikationen.
• Föroreningstestning av PVP-I som 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon enligt British Pharmacopeia (BP) 2019 och tungmetall (Pb) enligt AOAC utförs med hjälp av HPLC, LC-MS-MS, AAS & ICPMS .
• Sterilt vatten, utspädningsmedlet i 0,6 % PVP-I-lösning, kännetecknas av att utföra tester av pH, konduktivitet, totalt organiskt kol, tungmetall (Pb, As) enligt AWWA, endotoxin enligt EU 85 och mikrobiella antal enligt AOAC i det välutrustade mikrobiologilabbet av BRiCM.
• Tillverkning av 0,6 % PVP-I Oro-nässpraylösning från batchdispensering till slutproduktförpackning utförs enligt normerna för cGMP
• Kvalitetssäkring/kontroll av produkten under process görs i realtid genom att utföra volymkontroll, pH i lösningen, tillgängligt jod, UV-absorbans enligt BP 2019 och packningsintegritet med nödvändiga primära och sekundära förpackningsmaterial.

Stabilitetsstudie och uppskattning av hållbarhet

• Stabilitetsstudier av produkten utförs vid både accelererat tillstånd och realtidstillstånd enligt ICH-riktlinjer som gäller för stabilitetszon IVa.
• Stabilitetsstudier vid accelererat tillstånd utförs vid 40 grader. C upp till 12 månader i 2 månaders intervall och stabilitetsstudier i realtid utförs vid 25 grader. C upp till två år med tre månaders intervall.
• Stabilitetsindikerande parametrar som utseende, pH, tillgängligt jod, UV-absorbans ingår i båda stabilitetsstudierna.
• Resultaten från både accelererade och realtidsstabilitetsstudier används för att förutsäga produktens hållbarhet upp till två år.

Studieperiod Studien kommer att genomföras under perioden maj 2020 till juni 2021. Plats för studier Dhaka Medical College Hospital, Kurmitola General Hospital och Kuwait Moytree Hospital inklusive produktutveckling och kvalitetssäkring kommer att hållas på Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) Provtagningsteknik: Slumpmässigt provtagningsförfarande kommer att följas med hjälp av tabellen över slumpmässiga antal intagna patienter av dedikerade Covid-19 sjukhus som KGH, KMH och DMCH kommer att tas efter att inkluderings- och uteslutningskriterierna har uppfyllts. Sedan kommer ett skriftligt informerat samtycke att tas från intresserade deltagare. Efter avdelningen kommer randomisering att utföras för att välja interventionsgrupp och kontrollgrupp.

Urvalsenhet: Individuellt studieämne, dvs. utvalda deltagare kommer att betraktas som en provenhet.

Datainsamlingsinstrument och -teknik: Efter att ha fått skriftligt tillstånd från respektive sjukhusmyndighet kommer även intervjuer att göras ansikte mot ansikte. Studiepersonal på platsen kommer att lägga in data från källdokument som motsvarar en försökspersons besök i det protokollspecifika papperet CRF (Case report form). All data som samlas in under studiens gång måste granskas och verifieras för fullständighet och riktighet av utredaren.

Tillgänglighet och bevarande av utredningsprotokoll: Utredaren måste tillhandahålla en interimsstudierapport med data var tredje månad till huvudutredaren. Enligt krav kan studierapport och data lämnas till BMRC och DGDA. Utredaren måste säkerställa tillförlitligheten och tillgängligheten av källdokument från vilka informationen om CRF kommer att härledas. Alla studiedokument (patientfiler, undertecknade formulär för informerat samtycke, kopior av CRF, anteckningsbok för studiedokument, etc.) måste förvaras säkrat under en period av fem år.

Datasäkerhet & övervakning: Övervakningsbesök kommer att genomföras av huvudutredare, medutredare samt representanterna enligt riktlinjerna för GCP. Genom att underteckna detta protokoll ger utredaren tillstånd till lämpliga tillsynsmyndigheter att utföra övervakning och/eller revision på plats av all lämplig studiedokumentation.

Ämnessekretess: För att upprätthålla ämnets konfidentialitet kommer endast ett platsnummer, ämnesnummer och ämnesinitialer att identifiera alla studieämnen på CRF och annan dokumentation som skickas till utredaren. Ytterligare frågor om ämnessekretess (om tillämpligt) täcks av avtalet om kliniska studier.

Riskhanteringsplan: Bangasafe (föreslaget namn) mun- och nässpray som innehåller en jämförelsevis mycket låg koncentration (0,6 % av PVP-I) antas vara säker vid oral applikation. Dessutom är denna mun- och nässpray avsedd att användas på utvalda sjukhuspatienter under direkt överinseende av läkare och sjuksköterskor. Därför kommer alla risker för biverkningar att hanteras i enlighet med de tillgängliga faciliteterna på respektive sjukhus utan kostnad.

• Om något obehag, irritation, brännande känsla uppstår ska nässköljning med sterilt vatten med 50 cc engångsspruta ges.
• Om någon överkänslighetsreaktion inträffar ska antihistamin och/eller steroid ges

Kliniska laboratoriemätningar Blodkemiprofil Blodprov för grupp - C-deltagare kommer att samlas in och skickas till respektive sjukhus/BRICM klinisk kemilabb för bestämning av TSH, FT3, FT4, serumkreatinin, alaninaminotransferas (ALT/SGPT) nivå inklusive urintest .

Användning av resultat: Genom att tillhandahålla information och försäkran om effektiviteten och säkerheten av 0,6 % PVP-I kan vi informera och uppmuntra människor att använda den som munspray på ett säkert sätt för att förebygga covid-19, som ett komplement till PPE och minska överföringsförmågan av SARS Cov-2-virus.