Viruzide Wirkung von PVP-I auf COVID-19 sowie Sicherheit seiner Anwendung auf Nasopharynx und Oropharynx (COVID-19)

Einführung:

Die COVID-19-Pandemie ist die bestimmende globale Gesundheitskrise unserer Zeit und die größte Herausforderung, der wir uns seit dem Zweiten Weltkrieg gestellt haben. Wir haben jetzt den tragischen Meilenstein von zwei Millionen Toten erreicht, und die Menschheitsfamilie leidet unter einer fast unerträglichen Verlustlast.

Hintergrundinformation:

1. Beschreibung von Bangasafe (vorgeschlagener Name) Oro-Nasal Spray: Das Spray enthält PVP-I, ein wasserlösliches Jodophor, das aus einem Komplex zwischen Jod und einem solubilisierenden Polymerträger, Polyvinylpyrrolidon, besteht. In wässriger Lösung entsteht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen freiem Jod, dem viruziden Wirkstoff, und dem PVP-I-Komplex.
2. Zusammensetzung: Oro-Nasal-Spray enthält 0,6 % PVP-I als aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API) in sterilem deionisiertem Wasser.

3. Produktentwicklung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung: Die folgenden Aspekte von Rohstoffen, einschließlich API, Herstellungsschritten im Prozess, Endprodukt müssen in Echtzeit überwacht und im Referenzinstitut für chemische Messungen in Bangladesch hergestellt werden.

   • Rohstoffcharakterisierung: Aussehen, Löslichkeit, Identifikation, Stickstoffgehalt, Jodidzahl, Trocknungsverlust, pH-Wert, Sulfatasche und verfügbares Jod.
   • Lösungsmittel-/Verdünnungsmittelcharakterisierung: pH-Wert, Leitfähigkeit, gesamter organischer Kohlenstoff, Schwermetalle (Pb, As), Endotoxin, Keimzahl.
   • Qualitätsprüfung in mehreren Stufen während der Produktentwicklung: pH-Wert, verfügbares Jod, Jodid, UV-Absorption, Potenz.
   • Prüfung des Verunreinigungsprofils: 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon, Schwermetall (Pb)
   • Beschleunigte und Echtzeit-Stabilitätsstudie und Bestimmung der Haltbarkeit: pH-Wert, verfügbares Jod, Jodid, UV-Absorption Bis zu 3 (drei) Monate bei 25 °C, 30 °C und 35 °C
4. Wirkungsweise: PVP selbst hat keine mikrobizide Aktivität, sondern liefert das freie Jod an Zielzellmembranen. Der grundlegende Mechanismus führt zu einer starken mikrobiziden Aktivität, die durch mehrere Wirkungsweisen ausgedrückt wird, wie die Oxidation von Aminosäuren und Nukleinsäuren, die die mikrobiellen Stoffwechselwege stören, sowie die Destabilisierung der strukturellen Komponenten der Zellmembranen, was irreversible Schäden am Pathogen verursacht.
5. Dosierung und Verabreichung: Mund & Nasenloch: 2 Sprühstöße, im Abstand von 3-4 Stunden, nicht öfter als 4 Mal am Tag.
6. Lieferform: Wässrige Oronasal-Spray-Lösung mit 0,6 % PVP-I wird in bernsteinfarbenen 30-ml-Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) geliefert, die für pharmazeutische Verpackungen entwickelt wurden, um ausreichenden Schutz vor Sonnenlicht zu bieten.

Ziele der Studie

1. Hauptziel

   Bewertung der viruziden Wirksamkeit von 0,6 % PVP-I gegen SARS-CoV-2 im Nasopharynx und Oropharynx zur Verwendung von:

   • Um eine Virusinfektion vor der Exposition zu verhindern, während Sie COVID-19-Patienten besuchen und behandeln, an öffentlichen Versammlungen teilnehmen, öffentliche Verkehrsmittel benutzen usw.
   • Zur Vorbeugung einer Virusinfektion nach Kontakt mit COVID-19-Patienten
   • Zur Verringerung der Viruslast im Nasopharynx und Oropharynx von COVID-19-Patienten, die die Virusübertragung über die Atemwege verringern soll

2. Sekundäre Ziele

   • Bestimmung der Viruslast im Nasopharynx und Oropharynx vor und nach Anwendung von 0,6 % PVP-I der Teilnehmer dieser Studie.
   • Bewertung der Wirkungsdauer von 0,6 % PVP-I auf der Schleimhautoberfläche von teilnehmenden COVID-19-Patienten durch stündliches Testen aufeinanderfolgender Proben bis zu 4 Stunden.
   • Abschätzung der Haltbarkeit und Stabilität von 0,6 % PVP-Ioronasal-Spray.
   • Charakterisierung von Rohstoffen und Verunreinigungen für die Produktentwicklung und Qualitätskontrolle/-sicherung
   • Messung des Sicherheitsniveaus von 0,6 % PVP-Ioronasal-Spray durch biochemische Analyse von Blut und Urin der Teilnehmer Diese Studie zielt darauf ab, die viruzide Wirksamkeit von 0,6 % PVP-I gegen SARS-CoV-2 beim Menschen und seine Sicherheit zu bewerten, die voraussichtlich zur Einsparung beitragen wird lebt während dieser COVID-19-Pandemie.

Methodik Studiendesign Es handelt sich um eine multizentrische, einfach verblindete, randomisierte kontrollierte Studie. Der Teilnehmer wird in drei Gruppen eingeteilt, nämlich Gruppe A: 768 (384 Interventionsgruppe und 384 Kontrollgruppe) COVID-19-positiver, mittelschwer kranker Patient wird behandelt einmal (2 Sprühstöße 0,6 % PVP-I in jedes Nasenloch und jeden Mund).

Schritt 1: Aufnahme der Studienpopulationen durch Anwendung von Einschluss- und Ausschlusskriterien. Schritt 2: Randomisierung zur Zuordnung von experimenteller und kontrollierter Gruppe durch Verwendung einer Zufallszahlentabelle. Schritt 3: Anwendung von 0,6 % PVP-I-Spray auf die experimentelle Gruppe und destilliertes Wasser auf die Kontrollgruppe Schritt 4: Nachsorge (2-5 Minuten warten) Schritt 5: Entnahme von Nasopharynx- und Oropharynx-Abstrichen für den RT-PCR-Test für beide Gruppen Schritt 6: Beobachtung der Patienten für 30 Minuten auf mögliche frühe Nebenwirkungen (falls vorhanden) und nachfolgende Verwaltung (falls erforderlich).

Schritt 7: Datenerhebung, -verarbeitung und -analyse durch die SPSS-Software.

Gruppe B: 20 ​​asymptomatische bis leichte Covid-19-Patienten mit multipler Komorbidität erhalten eine 4-malige Intervention (2 Sprühstöße 0,6 % PVP-I enthaltendes Oronasalspray in jedes Nasenloch und jeden Mund).

Schritt 1: Auswahl von 20 Patienten nach dem Zufallsprinzip ohne oder mit leichten Symptomen und Einholung ihrer Einwilligung für die weiteren Tests.

Schritt 2: Entnahme der 2., 3. und 4. Probe aus Nasopharynx und Oropharynx stündlich Schritt 3: Datenerfassung, -verarbeitung und -analyse durch die SPSS-Software

Gruppe C: 10 gesunde Personen, die eine Intervention mit 0,6 % PVP-I-Oronasalspray in 3- bis 4-maligen Intervallen, aber nicht mehr als 4-mal täglich für 30 Tage akzeptieren.

Schritt 1: Auswahl von 10 gesunden Freiwilligen nach dem Zufallsprinzip für die Verwendung von 0,6 % PVP-I Oro-Nasal-Spray 2 Sprühstöße in beide Nasenlöcher und den Mund 3 bis 4 mal täglich für einen Monat.

Schritt 2: Entnahme von Blut und Urin der Teilnehmer an den Tagen 0, 10, 20, 30 zur Bestimmung von Veränderungen der biochemischen Marker (Schilddrüsen-, Nieren- und Leberfunktionen werden durchgeführt) Schritt 3: Datenerfassung, -verarbeitung und -analyse durch die SPSS-Software

Charakterisierung von Rohstoffen und Verunreinigungen

• PVP-I-Sammlung von zugelassenem Anbieter mit Analysenzertifikat (CoA)
• Charakterisierungstests von PVP-I wie Aussehen, Identifizierung, Löslichkeit, Stickstoffgehalt, Jodidwert, Trocknungsverlust, pH-Wert, Sulfatasche und verfügbares Jod gemäß BP 2019 werden im gut ausgestatteten Labor von BRiCM durchgeführt, um die Testergebnisse zu überprüfen die in der Spezifikation angegebenen Abnahmekriterien.
• Die Verunreinigungsprüfung von PVP-I als 1-Vinyl-2-pyrrolidinon, 2-Pyrrolidinon gemäß British Pharmacopeia (BP) 2019 und Schwermetall (Pb) gemäß AOAC wird mittels HPLC, LC-MS-MS, AAS & ICPMS durchgeführt .
• Steriles Wasser, das Verdünnungsmittel von 0,6 % PVP-I-Lösung wird durch die Durchführung der Tests von pH, Leitfähigkeit, Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff, Schwermetall (Pb, As) gemäß AWWA, Endotoxin gemäß EU 85 und Keimzahl gemäß AOAC in charakterisiert das gut ausgestattete Mikrobiologielabor von BRiCM.
• Die Produktion von 0,6 % PVP-I Oro-Nasal-Spraylösung von der Chargenabgabe bis zur Verpackung des Endprodukts erfolgt gemäß den cGMP-Normen
• Die prozessinterne Qualitätssicherung/-kontrolle des Produkts erfolgt in Echtzeit durch Volumenprüfung, pH-Wert der Lösung, verfügbares Jod, UV-Absorption gemäß BP 2019 und Verpackungsintegrität mit den erforderlichen Primär- und Sekundärverpackungsmaterialien.

Stabilitätsstudie und Schätzung der Haltbarkeit

• Stabilitätsstudien des Produkts werden sowohl unter beschleunigten Bedingungen als auch unter Echtzeitbedingungen gemäß den für die Stabilitätszone IVa geltenden ICH-Richtlinien durchgeführt.
• Stabilitätsstudien unter beschleunigten Bedingungen werden bei 40 Grad durchgeführt. C bis zu 12 Monate in 2-Monats-Intervallen und Stabilitätsstudien unter Echtzeitbedingungen werden bei 25 Grad durchgeführt. C bis zu zwei Jahre in dreimonatigen Intervallen.
• Stabilitätsanzeigende Parameter wie Aussehen, pH-Wert, verfügbares Jod, UV-Absorption sind in beiden Stabilitätsstudien enthalten.
• Die Ergebnisse sowohl beschleunigter als auch Echtzeit-Stabilitätsstudien werden verwendet, um die Haltbarkeit des Produkts von bis zu zwei Jahren vorherzusagen.

Studienzeitraum Das Studium wird im Zeitraum Mai 2020 bis Juni 2021 durchgeführt. Studienort Das Dhaka Medical College Hospital, das Kurmitola General Hospital und das Kuwait Moytree Hospital, einschließlich Produktentwicklung und Qualitätssicherung, finden am Bangladesh Reference Institute for Chemical Measurements (BRiCM) statt von dedizierten Covid-19-Krankenhäusern wie KGH, KMH und DMCH werden nach Erfüllung der Ein- und Ausschlusskriterien aufgenommen. Dann wird von interessierten Teilnehmern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Nach der Station wird eine Randomisierung durchgeführt, um die Interventionsgruppe und die Kontrollgruppe auszuwählen.

Stichprobeneinheit: Einzelnes Studienfach, d. h. jeder ausgewählte Teilnehmer wird als Stichprobeneinheit betrachtet.

Instrument und Technik der Datenerhebung: Nach Erhalt der schriftlichen Genehmigung der jeweiligen Krankenhausbehörde wird auch ein persönliches Gespräch geführt. Das Studienpersonal am Standort gibt Daten aus Quelldokumenten, die dem Besuch eines Probanden entsprechen, in das protokollspezifische Papier-CRF (Fallberichtsformular) ein. Alle im Verlauf dieser Studie gesammelten Daten müssen vom Prüfarzt überprüft und auf Vollständigkeit und Richtigkeit überprüft werden.

Verfügbarkeit und Aufbewahrung von Untersuchungsaufzeichnungen: Der Prüfarzt muss dem Hauptprüfarzt alle drei Monate einen Zwischenbericht mit Daten vorlegen. Gemäß den Anforderungen können der Studienbericht und die Daten dem BMRC und der DGDA zur Verfügung gestellt werden. Der Ermittler muss die Zuverlässigkeit und Verfügbarkeit von Quelldokumenten sicherstellen, aus denen die Informationen zum CRF abgeleitet werden. Alle Studienunterlagen (Patientenakten, unterschriebene Einverständniserklärungen, Kopien von CRFs, Notizbuch der Studienakte usw.) müssen für einen Zeitraum von fünf Jahren gesichert aufbewahrt werden.

Datensicherheit & Monitoring: Monitoring-Besuche werden vom Hauptforscher, Co-Forscher sowie den Vertretern gemäß den Richtlinien für GCP durchgeführt. Durch die Unterzeichnung dieses Protokolls erteilt der Prüfarzt den zuständigen Aufsichtsbehörden die Erlaubnis, eine Vor-Ort-Überwachung und/oder Prüfung aller entsprechenden Studienunterlagen durchzuführen.

Vertraulichkeit der Probanden: Um die Vertraulichkeit der Probanden zu wahren, werden nur eine Standortnummer, Probandennummer und Initialen der Probanden alle Studienprobanden auf CRFs und anderen Unterlagen identifizieren, die dem Prüfer vorgelegt werden. Zusätzliche Themen bezüglich der Vertraulichkeit (falls zutreffend) werden in der klinischen Studienvereinbarung behandelt.

Risikomanagementplan: Bangasafe (vorgeschlagener Name) Mund-Nasen-Spray mit einer vergleichsweise sehr geringen Konzentration (0,6 % PVP-I) soll bei der oro-nasalen Anwendung sicher sein. Darüber hinaus ist dieses Mund-Nasen-Spray zur Anwendung bei ausgewählten Krankenhauspatienten unter direkter Aufsicht von Ärzten und Pflegepersonal bestimmt. Daher wird jegliches Risiko einer Nebenwirkung, wenn es auftritt, entsprechend mit den verfügbaren Einrichtungen im jeweiligen Krankenhaus ohne Kosten behandelt.

• Wenn Beschwerden, Reizungen oder Brennen auftreten, ist eine Nasenspülung mit sterilem Planwasser mit einer 50-ml-Einwegspritze durchzuführen.
• Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, müssen Antihistaminika und/oder Steroide verabreicht werden

Klinische Labormessungen Blutchemieprofil Blutproben für Teilnehmer der Gruppe - C werden entnommen und zur Bestimmung von TSH, FT3, FT4, Serum-Kreatinin, Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT)-Spiegeln einschließlich Urintest an die jeweiligen Krankenhäuser/BRICM-Labore für klinische Chemie geschickt .

Nutzung der Ergebnisse: Indem wir Informationen und Zusicherungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von 0,6 % PVP-I bereitstellen, können wir die Menschen informieren und ermutigen, es sicher als Mund-Nasen-Spray zur Vorbeugung von COVID-19, als Ergänzung zu PSA und zur Verringerung der Übertragbarkeit von zu verwenden SARS-Cov-2-Virus.