Cabozantinib 对难治性 GCT 患者的 II 期试验

纳入标准

1. 用于发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。
2. 能够理解并遵守协议要求。
3. 同意时年龄 ≥ 18 岁。
4. 生殖细胞肿瘤的组织学或血清学证据，包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤和患有卵巢 GCT 的女性。

5. 必须在基于一线顺铂的联合化疗后取得进展，并在至少一种晚期生殖细胞挽救方案后证明进展，现在被认为无法通过标准疗法治愈，包括进一步化疗或手术。

   5.1. 先前治疗的“失败”定义为： 5.1.1。 在不适合手术切除的先前治疗期间，可测量肿瘤块的垂直直径的乘积增加 >25%。

   5.1.2. 存在不适合手术切除的新肿瘤 5.1.3。 AFP 或 β-hcg 升高（如果肿瘤标志物升高是唯一的失败证据，则需要间隔至少一周的两次独立测定）。

   注：临床生长畸胎瘤（正常下降的肿瘤标志物和影像学或临床进展）的受试者应考虑进行手术。

6. 患有复发性原发性纵隔非精原细胞生殖细胞瘤 (PMNSGCT) 的受试者符合条件
7. 晚期复发（上次化疗 > 2 年）不适合切除的受试者如果已接受一线铂类化疗并且被认为不适合手术切除（晚期复发患者不需要 1 种挽救方案符合资格） .
8. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。

10. 在注册方案治疗前 10 天内获得的适当实验室值如下所定义：

    10.1. 血红蛋白≥9g/dL 10.2。 白细胞≥2500/μL 10.3。 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3 10.4。 血小板计数≥100,000/mm3 10.5。 总胆红素≤1.5 X ULN，除了有记录的吉尔伯特综合征患者 (≤3 X ULN) 10.6。 丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤3 X ULN；对于肝转移患者，ALT 和 AST ≤ 5 X ULN； ALP ≤5 X ULN 且有骨转移记录。

    10.7. 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl 10.8。 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.5 倍实验室 ULN

    • 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗（如低分子肝素或直接 Xa 因子抑制剂）的患者应保持稳定剂量。

    10.9。 血清肌酐 ≤ 2.0 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（≥ 0.5 mL/sec）：

    A。男性：（140-年龄）×体重（kg）/（血清肌酐[mg/dL]×72） b． 女性：[(140-年龄) x 体重(kg)/(血清肌酐[mg/dL] × 72)] × 0.85 10.10。 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)，或 24 小时尿蛋白 ≤ 1 g

11. 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠试验应呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
12. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性恋活动。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
13. 男性患者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

1. 先前使用卡博替尼治疗。
2. 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
3. 未接受≥1 种挽救治疗方案（晚期复发除外）或有进一步潜在治愈性治疗选择的受试者。
4. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非在研究治疗的首次给药前得到充分治疗并稳定至少 4 周。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者在接受首次研究治疗时必须没有神经系统症状。
5. 研究治疗的首剂给药前 2 周内接受骨转移放射治疗，或 4 周内接受任何其他放射治疗。
6. 期望在试验的预计持续时间内生育孩子，从预筛查或筛查访视开始，直至最后一剂试验治疗后 120 天。
7. 在注册方案治疗前 28 天内使用研究药物、任何类型的细胞毒性、生物或其他系统性抗癌治疗进行治疗。
8. 除了经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、Gleason < 7 级前列腺癌或受试者不需要治疗 ≥ 1 年的其他癌症外，不允许患有另一种活动性恶性肿瘤的受试者。
9. 会限制遵守研究要求的精神疾病史或社交情况。

10. 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

    10.1 心血管疾病：

    1. 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    2. 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。
    3. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

10.c.1 如果受试者稳定、无症状并且在首次研究治疗前至少 1 周接受稳定剂量的允许抗凝治疗，则 6 个月内被诊断为偶发、亚段 PE 或 DVT 的受试者被允许参加。

10.2 与穿孔或瘘管形成高风险相关的胃肠道 (GI) 疾病：

1. 受试者有证据表明肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、急性方案版本日期：03/08/2022 第 17 页胰管或胆总管阻塞，或胃出口阻塞

2. 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

   注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。

   11. 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。

   12. 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。

   13. 病变侵犯或包裹任何主要血管。 14. 根据研究者的意见，其他有临床意义的疾病会妨碍安全参与研究。

A。严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。 b. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。 C。 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。 15. 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 在研究治疗药物首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。

16. 在研究治疗首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。

注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

17. 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。

2. 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝治疗，在接受首次研究治疗前至少 1 周服用稳定剂量的抗凝剂，且抗凝方案或瘤。

   18. 怀孕或哺乳期女性。 19. 无法吞咽药片。 20. 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。