Испытание фазы II кабозантиниба у пациентов с рефрактерными GCT

Критерии включения

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
2. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
3. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
4. Гистологические или серологические признаки герминогенной опухоли, в том числе семиномы, несеминомы и женщин с ГКО яичников.

5. Должно быть прогрессирование после комбинированной химиотерапии на основе цисплатина первой линии И продемонстрировано прогрессирование после по крайней мере одного режима спасения продвинутых зародышевых клеток, и теперь считается неизлечимым с помощью стандартных методов лечения, включая дальнейшую химиотерапию или хирургическое вмешательство.

   5.1. «Неудача» предшествующей терапии определяется как: 5.1.1. Увеличение > 25% продуктов перпендикулярных диаметров измеримых опухолевых масс во время предшествующей терапии, которые не поддаются хирургическому удалению.

   5.1.2. Наличие новых опухолей, не поддающихся хирургическому удалению 5.1.3. Повышение уровня АФП или бета-ХГЧ (требуются два отдельных определения с интервалом не менее одной недели, если повышение онкомаркеров является единственным свидетельством неудачи).

   ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с клинически растущей тератомой (нормальное снижение опухолевых маркеров и рентгенографическое или клиническое прогрессирование) должны быть рассмотрены для хирургического вмешательства.

6. Субъекты с рецидивом первичной несеминоматозной герминогенной опухоли средостения (PMNSGCT) имеют право на участие.
7. Субъекты с поздним рецидивом (более 2 лет после предыдущей химиотерапии), не поддающиеся резекции, имеют право, если они получили химиотерапию первой линии на основе платины и считаются не поддающимися хирургической резекции (нет необходимости в 1 схеме спасения у пациентов с поздним рецидивом, чтобы иметь право) .
8. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

10. Адекватные лабораторные показатели, полученные в течение 10 дней до регистрации на протокольную терапию, как определено ниже:

    10.1. Гемоглобин ≥9 г/дл 10.2. Лейкоциты ≥2500/мкл 10.3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мм3 10.4. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 10,5. Общий билирубин ≤1,5×ВГН, за исключением пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (≤3×ВГН) 10.6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤3 X ВГН; у пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 X ВГН; ALP ≤5 X ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.

    10.7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл 10,8. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,5x лабораторной ВГН

    • Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (например, низкомолекулярный гепарин или прямые ингибиторы фактора Ха), должны получать стабильную дозу.

    10.9. Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:

    а. Мужчины: (140 - возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​x 72) b. Женщины: [(140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85 10,10. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г

11. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
13. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение кабозантинибом.
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
3. Субъекты, которые не получали ≥1 схемы лечения спасения (за исключением позднего рецидива) или имеют дополнительные потенциально излечивающие варианты лечения.
4. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения и не стабилизировались в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными на момент введения первой дозы исследуемого препарата.
5. Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель или любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Ожидание рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
7. Лечение исследуемым препаратом, любым видом цитотоксической, биологической или другой систематической противоопухолевой терапии в течение 28 дней до регистрации на протокольную терапию.
8. Субъекты с другим активным злокачественным новообразованием не допускаются, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы <7 степени по шкале Глисона или другого рака, по поводу которого субъекту не требуется терапия в течение ≥1 года.
9. История психического заболевания или социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

10. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    10.1 Сердечно-сосудистые расстройства:

    1. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    2. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
    3. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

10.c.1 Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенного антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата.

10.2 Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

1. У субъекта имеются признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острое течение Дата версии протокола: 08.03.2022 Страница 17 обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка

2. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

   11. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   12. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

   13. Поражения, прорастающие или покрывающие любые крупные кровеносные сосуды. 14. Другие клинически значимые расстройства, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное участие в исследовании.

а. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости. б. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз. в. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью). 15. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

16. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

17. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов, получающих стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухоль.

   18. Беременные или кормящие самки. 19. Невозможность проглотить таблетки. 20. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.