Et fase II-forsøg med Cabozantinib med patienter med refraktære GCT'er

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
2. I stand til at forstå og overholde protokolkravene.
3. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
4. Histologiske eller serologiske tegn på kimcelletumor, herunder seminom, non-seminom og kvinder med ovarie-GCT'er.

5. Skal have udviklet sig efter førstelinjes cisplatin-baseret kombinationskemoterapi OG vist progression efter mindst ét ​​redningsregime for fremskredne kimceller og nu anses for uhelbredelig med standardbehandlinger, herunder yderligere kemoterapi eller kirurgi.

   5.1. "Svigt" af tidligere behandling er defineret som: 5.1.1. En >25 % stigning i produkterne af de vinkelrette diametre af målbare tumormasser under forudgående terapi, som ikke er modtagelige for kirurgisk resektion.

   5.1.2. Tilstedeværelsen af ​​nye tumorer, der ikke er modtagelige for kirurgisk resektion 5.1.3. En stigning i AFP eller beta-hcg (to separate bestemmelser med mindst en uges mellemrum er påkrævet, hvis stigende tumormarkører er det eneste bevis på svigt).

   BEMÆRK: Personer med klinisk voksende teratom (normalt faldende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progression) bør overvejes til operation.

6. Personer med recidiverende primær mediastinal ikke-seminomatøs kimcelletumor (PMNSGCT) er kvalificerede
7. Personer med sent tilbagefald (>2 år fra tidligere kemoterapi), der ikke er modtagelige for resektion, er kvalificerede, hvis de har modtaget førstelinjes platinbaseret kemoterapi og vurderes ikke at være modtagelige for kirurgisk resektion (intet behov for 1 redningsregime hos patienter med sene tilbagefald for at være berettiget) .
8. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.

10. Tilstrækkelige laboratorieværdier opnået inden for 10 dage før registrering til protokolterapi og som defineret nedenfor:

    10.1. Hæmoglobin ≥9 g/dL 10,2. WBC ≥2500/μL 10,3. Absolut neutrofiltal ≥1500/mm3 10,4. Blodpladeantal ≥100.000/mm3 10,5. Total bilirubin ≤1,5 ​​X ULN undtagen patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (≤3 X ULN) 10,6. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤3 X ULN; til patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN med dokumenterede knoglemetastaser.

    10.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,5x laboratoriets ULN

    • Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller direkte faktor Xa-hæmmere), bør have en stabil dosis.

    10.9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

    en. Mænd: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) b. Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 10,10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g

11. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
13. Mandlige patienter bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med Cabozantinib.
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
3. Forsøgspersoner, der ikke har modtaget ≥1 salvage-behandlingsregimer (undtagen sent tilbagefald) eller har yderligere potentielt helbredende behandlingsmuligheder.
4. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre den er tilstrækkeligt behandlet og stabil i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
6. Forventer at blive far til børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
7. Behandling med forsøgsmiddel, enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systematisk anticancerterapi inden for 28 dage før registrering til protokolbehandling.
8. Forsøgspersoner med en anden aktiv malignitet er ikke tilladt undtagen for tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, Gleason < Grade 7 prostatacancer eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen ikke har krævet behandling i ≥1 år.
9. Anamnese med psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

10. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    10.1 Kardiovaskulære lidelser:

    1. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    2. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
    3. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

10.c.1 Forsøgspersoner med en diagnose af tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dosis af tilladt antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.

10.2 Gastrointestinale (GI) lidelser forbundet med høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

1. Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut Protokolversionsdato: 03/08/2022 Side 17 obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet

2. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   11. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmotyse af > 0,5 tsk (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

   12. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.

   13. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar. 14. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse ifølge investigatorens udtalelse.

en. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud. b. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme. c. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C). 15. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

16. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

17. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).

2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner, der er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet eller svulst.

   18. Drægtige eller diegivende hunner. 19. Manglende evne til at sluge tabletter. 20. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.