Een fase II-onderzoek met cabozantinib bij patiënten met refractaire GCT's

Inclusiecriteria

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie.
2. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven.
3. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
4. Histologisch of serologisch bewijs van kiemceltumor, inclusief seminoom, niet-seminoom en vrouwen met ovariële GCT's.

5. Moet progressie hebben gehad na eerstelijns combinatiechemotherapie op basis van cisplatine EN progressie hebben aangetoond na ten minste één salvage-regime voor gevorderde geslachtscellen en wordt nu als ongeneeslijk beschouwd met standaardtherapieën, waaronder verdere chemotherapie of chirurgie.

   5.1. "Mislukking" van eerdere therapie wordt gedefinieerd als: 5.1.1. Een toename van >25% van de producten van de loodrechte diameters van meetbare tumormassa's tijdens eerdere therapie die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie.

   5.1.2. De aanwezigheid van nieuwe tumoren die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie 5.1.3. Een toename van AFP of bèta-hcg (twee afzonderlijke bepalingen met een tussenpoos van ten minste een week zijn vereist als stijgende tumormarkers het enige bewijs zijn van falen).

   OPMERKING: Patiënten met klinisch groeiend teratoom (normaal afnemende tumormarkers en radiografische of klinische progressie) moeten worden overwogen voor een operatie.

6. Personen met recidiverende primaire mediastinale niet-seminomateuze kiemceltumor (PMNSGCT) komen in aanmerking
7. Proefpersonen met late recidief (> 2 jaar na eerdere chemotherapie) die niet vatbaar zijn voor resectie komen in aanmerking als ze eerstelijns chemotherapie op basis van platina hebben gekregen en niet vatbaar worden geacht voor chirurgische resectie (er is geen noodzaak voor 1 salvage-regime bij patiënten met late recidief om in aanmerking te komen) .
8. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.

10. Adequate laboratoriumwaarden verkregen binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie en zoals hieronder gedefinieerd:

    10.1. Hemoglobine ≥9g/dL 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Absoluut aantal neutrofielen ≥1500/mm3 10.4. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 10,5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN behalve patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (≤3 x ULN) 10.6. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤3 X ULN; voor patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN met gedocumenteerde botmetastasen.

    10.7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,5x de laboratorium-ULN

    • Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met een laag molecuulgewicht of directe factor Xa-remmers) moeten een stabiele dosis krijgen.

    10.9. Serumcreatinine ≤ 2,0 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

    A. Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72) b. Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dL] × 72)] × 0,85 10.10. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g

11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
13. Mannelijke patiënten dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met Cabozantinib.
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Proefpersonen die niet ≥1 salvage-behandelingsregimes hebben gekregen (behalve late terugval) of andere potentieel curatieve behandelingsopties hebben.
4. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. In aanmerking komende proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, of enige andere bestralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
6. Verwachten kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
7. Behandeling met onderzoeksgeneesmiddel, elk type cytotoxische, biologische of andere systematische antikankertherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie voor protocoltherapie.
8. Proefpersonen met een andere actieve maligniteit zijn niet toegestaan, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, Gleason < Graad 7 prostaatkanker of andere kanker waarvoor de proefpersoon gedurende ≥1 jaar geen therapie nodig heeft gehad.
9. Geschiedenis van psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken.

10. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    10.1 Cardiovasculaire aandoeningen:

    1. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    2. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    3. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

10.c.1 Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis van toegestane antistolling gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

10.2 Maagdarmstelselaandoeningen geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

1. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acuut Protocol Versie Datum: 03/08/2022 Pagina 17 obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang

2. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   11. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   12. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.

   13. Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. 14. Andere klinisch significante aandoeningen die volgens de mening van de onderzoeker veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

A. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk. B. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie. C. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C). 15. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

16. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

17. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).

2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante bloedingscomplicaties van het antistollingsregime of de tumor.

   18. Zwangere of zogende vrouwtjes. 19. Onvermogen om tabletten door te slikken. 20. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.