Un essai de phase II du cabozantinib chez des patients atteints de GCT réfractaires

Critère d'intégration

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé.
2. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
3. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
4. Preuve histologique ou sérologique de tumeur germinale, y compris séminome, non-séminome et femmes atteintes de TCG ovariennes.

5. Doit avoir progressé après une chimiothérapie combinée à base de cisplatine de première intention ET avoir démontré une progression après au moins un régime de sauvetage pour les cellules germinales avancées et maintenant considéré comme incurable avec les thérapies standard, y compris une chimiothérapie ou une intervention chirurgicale supplémentaire.

   5.1. L'"échec" d'un traitement antérieur est défini comme suit : 5.1.1. Une augmentation > 25 % des produits des diamètres perpendiculaires des masses tumorales mesurables au cours d'un traitement antérieur qui ne se prêtent pas à une résection chirurgicale.

   5.1.2. La présence de nouvelles tumeurs qui ne se prêtent pas à une résection chirurgicale 5.1.3. Une augmentation de l'AFP ou du bêta-hcg (deux déterminations séparées à au moins une semaine d'intervalle sont nécessaires si l'augmentation des marqueurs tumoraux est la seule preuve d'échec).

   REMARQUE : Les sujets présentant un tératome en croissance clinique (marqueurs tumoraux normaux en déclin et progression radiographique ou clinique) doivent être envisagés pour une intervention chirurgicale.

6. Les sujets atteints d'une tumeur germinale non séminomateuse médiastinale primaire en rechute (PMNSGCT) sont éligibles
7. Les sujets présentant une rechute tardive (> 2 ans après une chimiothérapie précédente) ne pouvant pas être réséqués sont éligibles s'ils ont reçu une chimiothérapie à base de platine de première ligne et sont jugés non susceptibles d'une résection chirurgicale (pas besoin d'un traitement de sauvetage chez les patients en rechute tardive pour être éligibles) .
8. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

10. Valeurs de laboratoire adéquates obtenues dans les 10 jours précédant l'inscription au protocole de traitement et telles que définies ci-dessous :

    10.1. Hémoglobine ≥9g/dL 10.2. GB ≥2500/μL 10.3. Nombre absolu de neutrophiles ≥1500/mm3 10.4. Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 10.5. Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN sauf patients avec syndrome de Gilbert documenté (≤ 3 X LSN) 10.6. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 X LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 X LSN ; ALP ≤ 5 X LSN avec métastases osseuses documentées.

    10.7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl 10.8. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x la LSN de laboratoire

    • Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou les inhibiteurs directs du facteur Xa) doivent recevoir une dose stable.

    10.9. Créatinine sérique ≤ 2,0 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

    un. Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72) b. Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72)] × 0,85 10.10. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g

11. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
12. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
13. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par cabozantinib.
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. - Sujets qui n'ont pas reçu ≥ 1 traitement de sauvetage (à l'exception des rechutes tardives) ou qui ont d'autres options de traitement potentiellement curatives.
4. Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques au moment de la première dose du traitement à l'étude.
5. Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, ou toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
6. S'attendre à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
7. Traitement avec un agent expérimental, tout type de traitement anticancéreux systématique cytotoxique, biologique ou autre dans les 28 jours précédant l'inscription au protocole de traitement.
8. Les sujets atteints d'une autre tumeur maligne active ne sont pas autorisés, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un cancer de la prostate de Gleason < Grade 7 ou d'un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas nécessité de traitement depuis ≥ 1 an.
9. Antécédents de maladie psychiatrique ou de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

10. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

    10.1 Affections cardiovasculaires :

    1. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    2. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
    3. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

10.c.1 Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.

10.2 Troubles gastro-intestinaux (GI) associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

1. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, aiguë Date de la version du protocole : 03/08/2022 Page 17 obstruction du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique

2. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

   11. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

   12. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.

   13. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins. 14. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient la participation à l'étude en toute sécurité selon l'opinion de l'investigateur.

un. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas. b. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique. c. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C). 15. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

16. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

17. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.

2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez les sujets qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou du tumeur.

   18. Femelles gestantes ou allaitantes. 19. Incapacité à avaler des comprimés. 20. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.