Eine Phase-II-Studie mit Cabozantinib bei Patienten mit refraktären GCTs

Einschlusskriterien

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
2. In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
4. Histologischer oder serologischer Nachweis eines Keimzelltumors, einschließlich Seminom, Nicht-Seminom und Frauen mit ovariellen GCTs.

5. Muss nach einer Cisplatin-basierten Kombinationschemotherapie der ersten Wahl fortgeschritten sein UND nach mindestens einer Salvage-Therapie für fortgeschrittene Keimzellen eine Progression gezeigt haben und jetzt mit Standardtherapien, einschließlich weiterer Chemotherapie oder Operation, als unheilbar angesehen werden.

   5.1. „Versagen“ einer vorherigen Therapie ist definiert als: 5.1.1. Eine >25%ige Zunahme der Produkte der senkrechten Durchmesser messbarer Tumormassen während einer vorherigen Therapie, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind.

   5.1.2. Das Vorhandensein neuer Tumore, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind 5.1.3. Ein Anstieg von AFP oder Beta-hcg (zwei getrennte Bestimmungen im Abstand von mindestens einer Woche sind erforderlich, wenn steigende Tumormarker der einzige Hinweis auf ein Versagen sind).

   HINWEIS: Patienten mit klinisch wachsendem Teratom (normal abnehmende Tumormarker und radiologische oder klinische Progression) sollten für eine Operation in Betracht gezogen werden.

6. Patienten mit rezidiviertem primärem mediastinalen nicht-seminomatösen Keimzelltumor (PMNSGCT) sind geeignet
7. Patienten mit spätem Rückfall (> 2 Jahre nach vorheriger Chemotherapie), die für eine Resektion nicht geeignet sind, sind geeignet, wenn sie eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie erhalten haben und als nicht geeignet für eine chirurgische Resektion erachtet werden (keine Notwendigkeit für 1 Salvage-Schema bei Patienten mit spätem Rezidiv, um geeignet zu sein). .
8. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.

10. Angemessene Laborwerte, die innerhalb von 10 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie erhalten wurden und wie unten definiert sind:

    10.1. Hämoglobin ≥9 g/dl 10.2. WBC ≥2500/μl 10.3. Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/mm3 10.4. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 10.5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (≤ 3 x ULN) 10.6. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 x ULN; ALP ≤5 X ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.

    10.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 10.8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5x der ULN des Labors

    • Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (wie niedermolekulares Heparin oder direkte Faktor-Xa-Hemmer) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

    10.9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

    A. Männer: (140 - Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] x 72) b. Frauen: [(140 - Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dl] x 72)] x 0,85 10,10. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g

11. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
13. Männliche Patienten sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Cabozantinib.
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Patienten, die nicht ≥1 Salvage-Behandlungsschemata erhalten haben (außer Spätrezidiv) oder über weitere potenziell kurative Behandlungsoptionen verfügen.
4. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, es sei denn, sie wurden angemessen behandelt und waren mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch sein.
5. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Erwartung, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
7. Behandlung mit Prüfsubstanz, jede Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systematischer Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung für die Protokolltherapie.
8. Probanden mit einer anderen aktiven Malignität sind nicht zugelassen, außer bei angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, Gleason-Prostatakrebs < Grad 7 oder anderen Krebsarten, für die der Proband seit ≥ 1 Jahr keine Therapie benötigt hat.
9. Vorgeschichte von psychiatrischen Erkrankungen oder sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

10. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    10.1 Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    1. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    2. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
    3. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

10.c.1 Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans behandelt wurden.

10.2 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) mit hohem Perforations- oder Fistelrisiko:

1. Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Protokollversionsdatum: 03/08/2022 Seite 17 Verstopfung des Bauchspeicheldrüsengangs oder Hauptgallengangs oder Verstopfung des Magenausgangs

2. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

   11. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   12. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.

   13. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen. 14. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Teilnahme an der Studie nach Meinung des Prüfarztes ausschließen würden.

A. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch. B. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose. C. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C). 15. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

16. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

17. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direktem Faktor-Xa-Inhibitor Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).

2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Patienten, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder der erhalten haben Tumor.

   18. Schwangere oder stillende Frauen. 19. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken. 20. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.