Un ensayo de fase II de cabozantinib con pacientes con tumores de células germinativas resistentes al tratamiento

Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
2. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
3. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
4. Evidencia histológica o serológica de tumor de células germinales, incluidos seminoma, no seminoma y mujeres con tumores de células germinativas de ovario.

5. Debe haber progresado después de la quimioterapia combinada de primera línea basada en cisplatino Y demostrado progresión después de al menos un régimen de rescate para células germinales avanzadas y ahora considerado incurable con terapias estándar, incluida quimioterapia o cirugía adicionales.

   5.1. El "fracaso" de la terapia anterior se define como: 5.1.1. Un aumento >25% en los productos de los diámetros perpendiculares de masas tumorales medibles durante la terapia previa que no son susceptibles de resección quirúrgica.

   5.1.2. La presencia de nuevos tumores que no son susceptibles de resección quirúrgica 5.1.3. Un aumento en AFP o beta-hcg (se requieren dos determinaciones separadas con al menos una semana de diferencia si el aumento de los marcadores tumorales es la única evidencia de falla).

   NOTA: Los sujetos con teratoma en crecimiento clínico (marcadores tumorales en declive normal y progresión radiográfica o clínica) deben ser considerados para cirugía.

6. Los sujetos con recidiva de tumor de células germinales no seminomatoso primario mediastinal (PMNSGCT) son elegibles
7. Los sujetos con recaída tardía (>2 años desde la quimioterapia previa) que no son aptos para la resección son elegibles si han recibido quimioterapia de primera línea basada en platino y se considera que no son aptos para la resección quirúrgica (no es necesario un régimen de rescate en pacientes con recaída tardía para ser elegibles) .
8. Recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.

10. Valores de laboratorio adecuados obtenidos dentro de los 10 días anteriores al registro para la terapia del protocolo y como se define a continuación:

    10.1. Hemoglobina ≥9g/dL 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3 10.4. Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 10.5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​X ULN excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado (≤3 X ULN) 10.6. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤3 X LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 X LSN; ALP ≤5 X ULN con metástasis óseas documentadas.

    10.7. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl 10.8. (PT)/INR o prueba de tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5 veces el ULN del laboratorio

    • Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica (como heparina de bajo peso molecular o inhibidores directos del factor Xa) deben recibir una dosis estable.

    10.9. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/seg) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault:

    a. Hombres: (140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) b. Mujeres: [(140 - edad) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 10.10. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), o proteína en orina de 24 h ≤ 1 g

11. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
13. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con Cabozantinib.
2. Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Sujetos que no han recibido ≥1 regímenes de tratamiento de rescate (excepto recaída tardía) o que tienen otras opciones de tratamiento potencialmente curativas.
4. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Esperar engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
7. Tratamiento con un agente en investigación, cualquier tipo de terapia citotóxica, biológica u otra terapia sistemática contra el cáncer dentro de los 28 días anteriores al registro para la terapia del protocolo.
8. No se permiten sujetos con otra neoplasia maligna activa, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata Gleason < Grado 7 u otro cáncer para el cual el sujeto no ha requerido tratamiento durante ≥1 año.
9. Antecedentes de enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

10. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    10.1 Trastornos cardiovasculares:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    2. Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    3. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

10.c.1 Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses se permiten si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación permitida durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

10.2 Trastornos gastrointestinales (GI) asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

1. El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, aguda Fecha de versión del protocolo: 03/08/2022 Página 17 obstrucción del conducto pancreático o del colédoco, u obstrucción de la salida gástrica

2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: La cicatrización completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   11. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

   12. Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

   13. Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante. 14 Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio según la opinión del investigador.

a. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza. b. Hipotiroidismo no compensado/sintomático. C. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C). 15. Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.

16. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

17. Anticoagulación concomitante con cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), betrixabán, inhibidor directo del factor Xa, o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.

   18. Hembras gestantes o lactantes. 19 Incapacidad para tragar tabletas. 20 Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.