En fase II-studie av Cabozantinib med pasienter med refraktære GCT

Inklusjonskriterier

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon.
2. I stand til å forstå og overholde protokollkravene.
3. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
4. Histologiske eller serologiske bevis på kimcelletumor, inkludert seminom, ikke-seminom og kvinner med ovarie-GCT.

5. Må ha utviklet seg etter førstelinje cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi OG vist progresjon etter minst ett bergingsregime for avansert kjønnscelle og nå ansett som uhelbredelig med standardbehandlinger, inkludert ytterligere kjemoterapi eller kirurgi.

   5.1. "Svikt" av tidligere behandling er definert som: 5.1.1. En > 25 % økning i produktene av de vinkelrette diametrene til målbare tumormasser under tidligere behandling som ikke er mottagelig for kirurgisk reseksjon.

   5.1.2. Tilstedeværelsen av nye svulster som ikke er mottakelige for kirurgisk reseksjon 5.1.3. En økning i AFP eller beta-hcg (to separate bestemmelser med minst én ukes mellomrom er nødvendig hvis stigende tumormarkører er det eneste beviset på svikt).

   MERK: Personer med klinisk voksende teratom (normalt avtagende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progresjon) bør vurderes for kirurgi.

6. Personer med residiverende primær mediastinal ikke-seminomatøs kimcelletumor (PMNSGCT) er kvalifisert
7. Pasienter med sent tilbakefall (>2 år fra tidligere kjemoterapi) som ikke er mottakelige for reseksjon er kvalifisert hvis de har mottatt førstelinjeplatinabasert kjemoterapi og anses som ikke mottagelig for kirurgisk reseksjon (ikke behov for 1 bergingsregime hos pasienter med sent tilbakefall for å være kvalifisert) .
8. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.

10. Tilstrekkelige laboratorieverdier oppnådd innen 10 dager før registrering for protokollbehandling og som definert nedenfor:

    10.1. Hemoglobin ≥9g/dL 10,2. WBC ≥2500/μL 10,3. Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mm3 10,4. Blodplateantall ≥100 000/mm3 10,5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom (≤3 X ULN) 10,6. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 X ULN; for pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN med dokumenterte benmetastaser.

    10.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,5x laboratoriets ULN

    • Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon (som lavmolekylært heparin eller direkte faktor Xa-hemmere) bør ha en stabil dose.

    10.9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:

    en. Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) b. Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 10,10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g

11. Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
13. Mannlige pasienter bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med Cabozantinib.
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
3. Pasienter som ikke har mottatt ≥1 salvage-behandlingsregimer (unntatt sent tilbakefall) eller som har ytterligere potensielt kurative behandlingsalternativer.
4. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre den er tilstrekkelig behandlet og stabil i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.
5. Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
6. Forventer å få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
7. Behandling med undersøkelsesmiddel, enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systematisk antikreftbehandling innen 28 dager før registrering for protokollbehandling.
8. Personer med en annen aktiv malignitet er ikke tillatt bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, Gleason < Grad 7 prostatakreft eller annen kreft som pasienten ikke har trengt behandling for på ≥1 år.
9. Historie om psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.

10. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

    10.1 Kardiovaskulære lidelser:

    1. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    2. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
    3. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

10.c.1 Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.

10.2 Gastrointestinale (GI) lidelser assosiert med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

1. Personen har bevis for svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt Protokollversjonsdato: 03/08/2022 Side 17 obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp

2. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

   11. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.

   12. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.

   13. Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer. 14. Andre klinisk signifikante lidelser som ville utelukke sikker studiedeltakelse i henhold til etterforskerens mening.

en. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd. b. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose. c. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C). 15. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

16. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

17. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).

2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos forsøkspersoner som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulst.

   18. Drektige eller ammende kvinner. 19. Manglende evne til å svelge tabletter. 20. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.