Uno studio di fase II di Cabozantinib con pazienti con GCT refrattari

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali.
2. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo.
3. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
4. Evidenza istologica o sierologica di tumore a cellule germinali, inclusi seminoma, non seminoma e donne con GCT ovarico.

5. Deve essere progredito dopo chemioterapia combinata di prima linea a base di cisplatino E aver dimostrato progressione dopo almeno un regime di salvataggio per cellule germinali avanzate e ora considerato incurabile con terapie standard, inclusa ulteriore chemioterapia o intervento chirurgico.

   5.1. Il "fallimento" della terapia precedente è definito come: 5.1.1. Un aumento >25% dei prodotti dei diametri perpendicolari di masse tumorali misurabili durante una precedente terapia che non sono suscettibili di resezione chirurgica.

   5.1.2. La presenza di nuovi tumori non suscettibili di resezione chirurgica 5.1.3. Un aumento di AFP o beta-hcg (sono necessarie due determinazioni separate a distanza di almeno una settimana se l'aumento dei marcatori tumorali è l'unica prova di fallimento).

   NOTA: I soggetti con teratoma clinicamente in crescita (normali marcatori tumorali in declino e progressione radiografica o clinica) dovrebbero essere considerati per un intervento chirurgico.

6. Sono ammissibili i soggetti con tumore a cellule germinali non seminomatose del mediastino primario recidivato (PMNSGCT).
7. I soggetti con recidiva tardiva (>2 anni dalla chemioterapia precedente) non suscettibili di resezione sono eleggibili se hanno ricevuto chemioterapia di prima linea a base di platino e sono ritenuti non suscettibili di resezione chirurgica (non è necessario 1 regime di salvataggio nei pazienti con recidiva tardiva per essere eleggibili) .
8. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

10. Valori di laboratorio adeguati ottenuti entro 10 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo e come definito di seguito:

    10.1. Emoglobina ≥9g/dL 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/mm3 10.4. Conta piastrinica ≥100.000/mm3 10,5. Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata (≤3 X ULN) 10.6. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤3 X ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN con metastasi ossee documentate.

    10.7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 volte l'ULN di laboratorio

    • Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o inibitori diretti del fattore Xa) devono assumere una dose stabile.

    10.9. Creatinina sierica ≤ 2,0 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

    UN. Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) b. Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85 10,10. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g

11. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
13. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con Cabozantinib.
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Soggetti che non hanno ricevuto ≥1 regime di trattamento di salvataggio (tranne la recidiva tardiva) o hanno ulteriori opzioni terapeutiche potenzialmente curative.
4. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici al momento della prima dose del trattamento in studio.
5. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
6. Aspettarsi di generare figli entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
7. Trattamento con agente sperimentale, qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistematica entro 28 giorni prima della registrazione per la terapia del protocollo.
8. Non sono ammessi soggetti con un altro tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma della prostata Gleason <Grado 7 o altro tumore per il quale il soggetto non ha richiesto terapia per ≥1 anno.
9. Storia di malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.

10. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    10.1 Patologie cardiovascolari:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    2. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
    3. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

10.c.1 I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.

10.2 Patologie gastrointestinali (GI) associate ad alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

1. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, acuta Protocol Version Date: 03/08/2022 Page 17 ostruzione del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico

2. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

   11. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

   12. Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.

   13. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni. 14. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.

UN. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce. B. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico. C. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C). 15. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

16. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

17. Anticoagulante concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.

2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o al tumore.

   18. Donne in gravidanza o in allattamento. 19. Incapacità di deglutire le compresse. 20. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.