A kabozantinib II. fázisú vizsgálata refrakter GCT-ben szenvedő betegekkel

Befogadási kritériumok

1. Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához.
2. Képes a protokollkövetelmények megértésére és betartására.
3. Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
4. Szövettani vagy szerológiai bizonyítékok a csírasejt-daganatokra, beleértve a seminomát, a nem szeminómát és a petefészek-GCT-vel rendelkező nőket.

5. Előrehaladottnak kell lennie az első vonalbeli ciszplatin alapú kombinált kemoterápia után, ÉS progressziót mutatott legalább egy előrehaladott csírasejt-mentő kezelést követően, és most már a szokásos terápiákkal gyógyíthatatlannak tekinthető, beleértve a további kemoterápiát vagy műtétet.

   5.1. A korábbi terápia „sikertelensége” a következőképpen definiálható: 5.1.1. A mérhető daganattömegek merőleges átmérőjének szorzatának >25%-os növekedése a korábbi terápia során, amelyek nem alkalmasak sebészeti eltávolításra.

   5.1.2. Új daganatok jelenléte, amelyek nem alkalmasak sebészi eltávolításra 5.1.3. Az AFP vagy a béta-hcg növekedése (két külön, legalább egy hét különbséggel végzett meghatározás szükséges, ha a tumormarkerek emelkedése az egyetlen bizonyíték a sikertelenségre).

   MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag növekvő teratoma (normálisan hanyatló tumormarkerek és radiográfiai vagy klinikai progresszió) van, meg kell fontolni a műtétet.

6. A kiújult primer mediastinalis, nem szeminomatózus csírasejtes tumorban (PMNSGCT) szenvedő alanyok jogosultak
7. Azok a betegek, akiknek késői relapszusa (a korábbi kemoterápia után több mint 2 éve) nem alkalmazható reszekcióra, akkor jogosultak arra, hogy első vonalbeli platina alapú kemoterápiában részesültek, és úgy ítélték meg, hogy nem alkalmasak sebészeti reszekcióra (nincs szükség 1 mentőkezelésre a késői relapszusban szenvedő betegeknél). .
8. A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy stabilak a szupportív kezelés során.
9. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.

10. Megfelelő laboratóriumi értékek, amelyeket a protokoll terápiára való regisztrációt megelőző 10 napon belül kaptak, az alábbiak szerint:

    10.1. Hemoglobin ≥9g/dL 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Abszolút neutrofilszám ≥1500/mm3 10.4. Thrombocytaszám ≥100 000/mm3 10.5. Összes bilirubin ≤ 1,5 X ULN, kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás betegeket (≤ 3 X ULN) 10,6. alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤3 X ULN; májmetasztázisos betegeknél az ALT és AST ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN dokumentált csontmetasztázisokkal.

    10.7. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl 10.8. (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,5-szerese

    • Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; a terápiás véralvadásgátló kezelést (például kis molekulatömegű heparint vagy direkt Xa faktor inhibitorokat) kapó betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

    10.9. Szérum kreatinin ≤ 2,0 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc (≥ 0,5 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

    a. Férfiak: (140 - életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72) b. Nők: [(140 - életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 10.10. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g

11. A fogamzóképes nőbetegeknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
12. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
13. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kabozantinib-kezelés.
2. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
3. Azok az alanyok, akik nem részesültek ≥1 mentőkezelésben (kivéve a késői visszaesést), vagy további potenciálisan gyógyító kezelési lehetőségekkel rendelkeznek.
4. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya-epidurális betegség, kivéve, ha megfelelően kezelték, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.
5. Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
6. Gyermek apává válása a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
7. Kezelés vizsgálati szerrel, bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztematikus rákellenes terápia a protokollterápiára való regisztrációt megelőző 28 napon belül.
8. Más aktív rosszindulatú daganatban szenvedő alanyok nem engedélyezettek, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ méhnyakrákot, Gleason < 7-es fokozatú prosztatarákot vagy más olyan rákbetegséget, amelynél az alany 1 évnél hosszabb ideig nem igényel terápiát.
9. Pszichiátriai betegség vagy olyan szociális helyzet anamnézisében, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését.

10. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    10.1 Szív- és érrendszeri betegségek:

    1. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    2. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
    3. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

10.c.1 Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, megengedettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlóval kezelték őket.

10.2 Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

1. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), diverticulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, akut protokoll verzió dátuma: 03/08/1722 a hasnyálmirigy vagy a közös epevezeték elzáródása, vagy a gyomor kivezetésének elzáródása

2. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

   11. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.

   12. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.

   13. Bármely nagyobb véreret behatoló vagy behálózó elváltozások. 14. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

a. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés. b. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis. c. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C). 15. Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

16. Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül.

Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

17. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).

2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kaptak anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények lépnének fel az antikoaguláns kezelésből vagy a tumor.

   18. Terhes vagy szoptató nőstények. 19. A tabletták lenyelésének képtelensége. 20. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.