Um estudo de Fase II de Cabozantinib com pacientes com GCTs refratários

Critério de inclusão

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde.
2. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
3. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
4. Evidência histológica ou sorológica de tumor de células germinativas, incluindo seminoma, não seminoma e mulheres com TCG ovariano.

5. Deve ter progredido após quimioterapia combinada de primeira linha baseada em cisplatina E demonstrado progressão após pelo menos um regime de resgate para células germinativas avançadas e agora considerado incurável com terapias padrão, incluindo quimioterapia adicional ou cirurgia.

   5.1. "Falha" da terapia anterior é definida como: 5.1.1. Um aumento > 25% nos produtos dos diâmetros perpendiculares de massas tumorais mensuráveis ​​durante a terapia anterior que não são passíveis de ressecção cirúrgica.

   5.1.2. Presença de novos tumores não passíveis de ressecção cirúrgica 5.1.3. Um aumento na AFP ou beta-hcg (duas determinações separadas com pelo menos uma semana de intervalo são necessárias se o aumento dos marcadores tumorais for a única evidência de falha).

   NOTA: Indivíduos com teratoma em crescimento clínico (marcadores tumorais normais em declínio e progressão radiográfica ou clínica) devem ser considerados para cirurgia.

6. Indivíduos com tumor primário de células germinativas não seminomatoso (PMNSGCT) do mediastino recidivado são elegíveis
7. Indivíduos com recidiva tardia (> 2 anos de quimioterapia anterior) não passíveis de ressecção são elegíveis se tiverem recebido quimioterapia de primeira linha à base de platina e forem considerados não passíveis de ressecção cirúrgica (não há necessidade de 1 regime de resgate em pacientes com recidiva tardia para serem elegíveis) .
8. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

10. Valores laboratoriais adequados obtidos até 10 dias antes do registro para terapia de protocolo e conforme definido abaixo:

    10.1. Hemoglobina ≥9g/dL 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/mm3 10.4. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 10.5. Bilirrubina total ≤1,5 ​​X LSN, exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada (≤3 X LSN) 10.6. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤3 X LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 X LSN; ALP ≤5 X LSN com metástases ósseas documentadas.

    10.7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,5x o LSN laboratorial

    • Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou inibidores diretos do fator Xa) devem estar em uma dose estável.

    10.9. Creatinina sérica ≤ 2,0 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

    a. Masculino: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) b. Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85 10.10. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g

11. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
13. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com Cabozantinib.
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Indivíduos que não receberam ≥1 regimes de tratamento de resgate (exceto recaída tardia) ou têm outras opções de tratamento potencialmente curativas.
4. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Esperar ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
7. Tratamento com agente experimental, qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistemática dentro de 28 dias antes do registro para terapia de protocolo.
8. Indivíduos com outra malignidade ativa não são permitidos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de próstata Gleason < Grau 7 ou outro câncer para o qual o indivíduo não tenha requerido terapia por ≥1 ano.
9. História de doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

10. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    10.1 Distúrbios cardiovasculares:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    2. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
    3. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

10.c.1 Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.

10.2 Distúrbios gastrointestinais (GI) associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

1. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, aguda Data da versão do protocolo: 03/08/2022 Página 17 obstrução do ducto pancreático ou ducto biliar comum, ou obstrução da saída gástrica

2. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   11. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   12. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.

   13. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante. 14. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo de acordo com a opinião do investigador.

a. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza. b. Hipotireoidismo descompensado/sintomático. c. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C). 15. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

16. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

17. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.

2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos que estão em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou do tumor.

   18. Fêmeas grávidas ou lactantes. 19. Incapacidade de engolir comprimidos. 20. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.