Faza II badania kabozantynibu u pacjentów z opornymi na leczenie GCT

Kryteria przyjęcia

1. Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia.
2. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu.
3. Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
4. Histologiczne lub serologiczne dowody guza zarodkowego, w tym nasieniaka, nienasieniaka i kobiet z GCT jajnika.

5. Musiała nastąpić progresja po chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu opartej na cisplatynie ORAZ wykazano progresję po co najmniej jednym schemacie ratunkowym dla zaawansowanych komórek rozrodczych i obecnie uważa się ją za nieuleczalną przy zastosowaniu standardowych terapii, w tym dalszej chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego.

   5.1. „Niepowodzenie” wcześniejszej terapii definiuje się jako: 5.1.1. >25% wzrost produktów prostopadłych średnic mierzalnych mas guza podczas wcześniejszej terapii, które nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej.

   5.1.2. Obecność nowych guzów niekwalifikujących się do resekcji chirurgicznej 5.1.3. Wzrost AFP lub beta-hcg (dwa oddzielne oznaczenia w odstępie co najmniej jednego tygodnia są wymagane, jeśli rosnące markery nowotworowe są jedynym dowodem niepowodzenia).

   UWAGA: Pacjentów z klinicznie rosnącym potworniakiem (prawidłowe zmniejszające się markery nowotworowe i progresja radiologiczna lub kliniczna) należy rozważyć operację.

6. Pacjenci z nawrotem pierwotnego nieseminomatycznego guza zarodkowego śródpiersia (PMNSGCT) kwalifikują się
7. Pacjenci z późnym nawrotem (>2 lata od poprzedniej chemioterapii) niekwalifikujący się do resekcji kwalifikują się, jeśli otrzymali chemioterapię pierwszego rzutu opartą na platynie i zostali uznani za niekwalifikujących się do resekcji chirurgicznej (nie ma potrzeby kwalifikowania się do 1 schematu ratunkowego u pacjentów z późnym nawrotem) .
8. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

10. Odpowiednie wartości laboratoryjne uzyskane w ciągu 10 dni przed rejestracją do protokołu terapii i zgodnie z poniższą definicją:

    10.1. Hemoglobina ≥9g/dl 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/mm3 10.4. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 10,5. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (≤3 x GGN) 10,6. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 x GGN; u pacjentów z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 X GGN; ALP ≤5 X GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.

    10.7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR lub test czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,5-krotność laboratoryjnej GGN

    • Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub bezpośrednie inhibitory czynnika Xa) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

    10.9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

    A. Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dL] x 72) b. Kobiety: [(140 - wiek) x masa (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85 10,10. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g

11. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
12. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
13. Pacjenci płci męskiej powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Pacjenci, którzy nie otrzymali ≥1 schematów leczenia ratunkowego (z wyjątkiem późnego nawrotu) lub mają dalsze opcje leczenia potencjalnie leczniczego.
4. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.
5. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Spodziewanie się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
7. Leczenie środkiem badanym, jakimkolwiek rodzajem cytotoksycznej, biologicznej lub innej systematycznej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni przed rejestracją do protokołu terapii.
8. Pacjenci z innym aktywnym nowotworem złośliwym nie są dopuszczeni, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka gruczołu krokowego stopnia Gleasona < 7 lub innego raka, z powodu którego pacjent nie wymagał leczenia przez ≥1 rok.
9. Historia choroby psychicznej lub sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

10. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    10.1 Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    1. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    2. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
    3. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

10.c.1 Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku.

10.2 Zaburzenia żołądka i jelit związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

1. U pacjenta stwierdzono naciekanie nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, nieswoiste zapalenie jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki. niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka

2. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   11. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   12. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.

   13. Zmiany naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne. 14. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które według opinii badacza wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

A. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości. B. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy. C. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). 15. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

16. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

17. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).

2. Terapeutyczne dawki LMWH lub leki przeciwzakrzepowe z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u osób, które przyjmują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych związanych ze schematem leczenia przeciwzakrzepowego lub guz.

   18. Samice w ciąży lub karmiące. 19. Niemożność połknięcia tabletek. 20. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.