En fas II-studie av Cabozantinib med patienter med refraktära GCT

Inklusionskriterier

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation.
2. Kan förstå och följa protokollkraven.
3. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
4. Histologiska eller serologiska bevis på könscellstumör, inklusive seminom, icke-seminom och kvinnor med äggstocks-GCT.

5. Måste ha utvecklats efter första linjens cisplatinbaserad kombinationskemoterapi OCH visat progression efter minst en räddningsregim för avancerade könsceller och nu anses vara obotlig med standardterapier, inklusive ytterligare kemoterapi eller kirurgi.

   5.1. "Misslyckande" av tidigare behandling definieras som: 5.1.1. En >25 % ökning av produkterna av de vinkelräta diametrarna hos mätbara tumörmassor under tidigare terapi som inte är mottagliga för kirurgisk resektion.

   5.1.2. Förekomst av nya tumörer som inte är mottagliga för kirurgisk resektion 5.1.3. En ökning av AFP eller beta-hcg (två separata bestämningar med minst en veckas mellanrum krävs om stigande tumörmarkörer är det enda beviset på misslyckande).

   OBS: Försökspersoner med kliniskt växande teratom (normalt minskande tumörmarkörer och radiografisk eller klinisk progression) bör övervägas för operation.

6. Försökspersoner med återfall av primär mediastinal icke-seminomatös könscellstumör (PMNSGCT) är berättigade
7. Patienter med sent återfall (>2 år från tidigare kemoterapi) som inte är mottagliga för resektion är berättigade om de har fått första linjens platinabaserad kemoterapi och bedöms inte vara mottagliga för kirurgisk resektion (inget behov av en räddningsregim hos patienter med sena skov för att vara berättigade) .
8. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.

10. Adekvata laboratorievärden erhållna inom 10 dagar före registrering för protokollbehandling och enligt definitionen nedan:

    10.1. Hemoglobin ≥9 g/dL 10,2. WBC ≥2500/μL 10,3. Absolut neutrofilantal ≥1500/mm3 10,4. Trombocytantal ≥100 000/mm3 10,5. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X ULN förutom patienter med dokumenterat Gilberts syndrom (≤3 X ULN) 10,6. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3 X ULN; för patienter med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN med dokumenterade benmetastaser.

    10.7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,5x laboratoriets ULN

    • Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller direkta faktor Xa-hämmare) bör ha en stabil dos.

    10.9. Serumkreatinin ≤ 2,0 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:

    a. Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) b. Honor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72)] × 0,85 10,10. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g

11. Kvinnliga patienter i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
12. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicin. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år.
13. Manliga patienter bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med Cabozantinib.
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
3. Patienter som inte har fått ≥1 räddningsbehandling (förutom sent återfall) eller som har ytterligare potentiellt botande behandlingsalternativ.
4. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom såvida de inte behandlas adekvat och stabila i minst 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.
5. Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
6. Förväntar sig att skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förscreeningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
7. Behandling med prövningsmedel, någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systematisk anticancerterapi inom 28 dagar före registrering för protokollbehandling.
8. Patienter med en annan aktiv malignitet är inte tillåtna förutom för adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, in situ livmoderhalscancer, Gleason < Grad 7 prostatacancer eller annan cancer för vilken patienten inte har behövt behandlas på ≥1 år.
9. Historik om psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.

10. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    10.1 Kardiovaskulära störningar:

    1. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    2. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
    3. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

10.c.1 Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlade med en stabil dos av tillåten antikoagulering i minst 1 vecka före första dos av studiebehandlingen.

10.2 Gastrointestinala (GI) störningar associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

1. Försökspersonen har bevis på tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut Protokollversionsdatum: 2022-08-03 Sida 17 obstruktion av bukspottkörtelgången eller den vanliga gallgången, eller obstruktion av gastriskt utlopp

2. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

   Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

   11. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen av studiebehandlingen.

   12. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.

   13. Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl. 14. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande enligt utredarens åsikt.

a. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur. b. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos. c. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C). 15. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

16. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolutvärde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

17. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).

2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumör.

   18. Dräktiga eller ammande kvinnor. 19. Oförmåga att svälja tabletter. 20. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.