Studie fáze II s kabozantinibem u pacientů s refrakterními GCT

Kritéria pro zařazení

1. Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací.
2. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
3. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
4. Histologický nebo sérologický průkaz tumoru ze zárodečných buněk, včetně seminomu, neseminomu a žen s ovariálními GCT.

5. Musí progredovat po první linii kombinované chemoterapie na bázi cisplatiny A prokázat progresi po alespoň jednom záchranném režimu pro pokročilé zárodečné buňky a nyní je považována za nevyléčitelná standardními terapiemi, včetně další chemoterapie nebo chirurgického zákroku.

   5.1. „Selhání“ předchozí terapie je definováno jako: 5.1.1. > 25% zvýšení součinů kolmých průměrů měřitelných nádorových hmot během předchozí terapie, které nejsou přístupné chirurgické resekci.

   5.1.2. Přítomnost nových nádorů, které nelze chirurgicky odstranit 5.1.3. Zvýšení AFP nebo beta-hcg (pokud jsou rostoucí nádorové markery jediným důkazem selhání, jsou vyžadována dvě samostatná stanovení s odstupem alespoň jednoho týdne).

   POZNÁMKA: Subjekty s klinicky rostoucím teratomem (normálně klesající nádorové markery a rentgenová nebo klinická progrese) by měly být zváženy k operaci.

6. Subjekty s relapsem primárního mediastinálního neseminomatózního tumoru ze zárodečných buněk (PMNSGCT) jsou způsobilé
7. Subjekty s pozdním relapsem (> 2 roky po předchozí chemoterapii), u kterých není vhodná resekce, jsou způsobilí, pokud podstoupili chemoterapii na bázi platiny první linie a nejsou považováni za vhodné pro chirurgickou resekci (není potřeba 1 záchranného režimu u pacientů s pozdním relapsem, aby byli způsobilí) .
8. Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

10. Adekvátní laboratorní hodnoty získané během 10 dnů před registrací pro protokolární terapii a jak je definováno níže:

    10.1. Hemoglobin ≥9g/dl 10.2. WBC ≥2500/μL 10.3. Absolutní počet neutrofilů ≥1500/mm3 10.4. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 10.5. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​X ULN kromě pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem (≤3 X ULN) 10,6. alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤3 X ULN; pro pacienty s metastázami v játrech, ALT a AST ≤5 X ULN; ALP ≤5 X ULN s dokumentovanými kostními metastázami.

    10.7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl 10,8. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,5x laboratorní ULN

    • To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo přímé inhibitory faktoru Xa) by měli mít stabilní dávku.

    10.9. Sérový kreatinin ≤ 2,0 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

    A. Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72) b. Ženy: [(140 - věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85 10,10. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin

11. Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
12. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
13. Pacienti mužského pohlaví by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba Cabozantinibem
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Subjekty, které nedostaly ≥1 záchranný léčebný režim (kromě pozdního relapsu) nebo mají další potenciálně léčebné možnosti léčby.
4. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí v době první dávky studijní léčby.
5. Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Očekávání, že se zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
7. Léčba zkoumaným činidlem, jakýmkoli typem cytotoxické, biologické nebo jiné systematické protinádorové terapie během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.
8. Subjekty s jinou aktivní malignitou nejsou povoleny s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, rakoviny prostaty < 7. stupně podle Gleasona nebo jiné rakoviny, pro kterou subjekt nevyžadoval léčbu po dobu ≥ 1 roku.
9. Psychiatrické onemocnění v anamnéze nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.

10. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    10.1 Kardiovaskulární poruchy:

    1. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    2. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
    3. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

10.c.1 Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

10.2 Gastrointestinální (GI) poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

1. Subjekt má známky nádorové invaze do GI traktu, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní Datum verze protokolu: 03/08/2022 Strana 17 obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku

2. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

   11. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.

   12. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.

   13. Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy. 14. Jiné klinicky významné poruchy, které by podle názoru zkoušejícího bránily bezpečné účasti ve studii.

A. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. b. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza. C. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C). 15. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 10 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

16. Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

17. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).

2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu nebo nádor.

   18. Březí nebo kojící samice. 19. Neschopnost polykat tablety. 20. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.