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托珠单抗治疗活动性中重度 Graves 眼眶病 (TOGO)

2022年8月3日 更新者：Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

抗 IL-6 受体抗体托珠单抗 (TCZ) 或甲泼尼龙 (MP) 治疗活动性中重度格雷夫斯眼眶病患者的多中心、随机、观察者盲法对照研究

使用抗 IL6 受体单克隆抗体 tocilizubam 治疗活动性中重度 GO 患者，目的是评估治疗对活动性 GO 的疗效以及疾病灭活和再激活患者的比例（主要目标）疾病进展、QoL 的改善、炎症期后残留疾病的程度和治疗的安全性（次要目标）

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

1 个主要端点：

1. 12周和24周CAS降低3分或疾病灭活（CAS<4）的患者比例

1.2 次要终点：

  1. 根据 EUGOGO 综合眼科评分评估，患者比例在 24 周时有所改善（见下文第 5 段）
  2. 根据 GO-QoL 问卷在 12 周和 24 周时生活质量的改善。
  3. 与甲泼尼龙相比，托珠单抗治疗 GO 患者的安全性，根据以下终点进行评估：不良事件的发生率和严重程度，严重程度根据 NCI CTCAE v5.0 确定，
  4. 随访12、24、36、48周时血清TSH受体结合和刺激抗体、抗TPO抗体及血清IL-6和sIL-6受体浓度的变化。
  5. 在 24-48 周的随访期间出现疾病再激活 (CAS > 或 =4) 的患者比例。
  6. 通过运动测试和眼眶成像量化残余运动异常的迹象
  7. 随访结束时康复外科干预的次数

2.研究设计与方法

随机、单盲（眼科医生）、对照研究，IIb 期。 该研究将在 5 个致力于治疗格雷夫斯眼眶病的国家中心进行

本研究将随机分配甲状腺功能正常至少 6-8 周的 GO 患者接受两种治疗：

  1. Tocilizumab 调整体重，8 mg/kg，每 4 周（+/- 72 小时）1 次静脉输注，持续 12 周
  2. 甲泼尼龙，每周输注 500 毫克（+/- 48 小时），持续 6 周，然后每周输注 250 毫克（+/- 48 小时），持续 6 周

入学时间约为24个月

三、研究阶段

  • 筛选阶段（-4/-2 至 0 周）：涉及 1 至 2 次就诊
  • 治疗阶段（0 至 12 周）：基线评估和每 4 周评估
  • 观察阶段（12 至 24 周）：每 6 周评估一次
  • 跟进（24 至 48 周）：每 12 周评估一次

第 24 周的数据用于确定主要和次要终点

4.次要终点标准改善、恶化或无变化的定义*

  1. 改善，当一只眼睛的以下结果测量值中至少有两项有所改善，而两只眼睛的任何测量值都没有恶化时： a) 眼睑孔径减少至少 3 毫米； b) NOSPECS 的任何 2 级迹象至少降低 2 级； c) 眼球突出减少至少 2 毫米； d) 任何屈曲或复视改善≥8 度（Gorman 评分）； e) CAS 提高至少 2 分
  2. 当出现视神经病变或以下两种情况时恶化：a) 眼睑孔径增加至少 3 毫米； b) NOSPECS 的任何 2 级迹象至少增加 2 级； c) 眼球突出至少增加 2 毫米； d) 任何屈曲或复视恶化 ≥ 8 度（Gorman 评分）； e) CAS 恶化。
  3. 无变化，当没有变化或变化小于上述定义的参数时

五、研究人群

5.1 提款规则

  1. 如果患者在研究期间或随访期间出现任何列为排除标准的情况，他们将退出研究
  2. 如果患者需要服用排除标准中列出的任何药物，根据禁用药物规则，他们将从研究中退出。

  3. 退出研究的其他原因是：

    1. 在开始研究药物后拒绝继续研究药物。
    2. 一旦治疗开始，主要心血管疾病或肿瘤的诊断。
  4. 如果患者出现严重的 GO 并发症，即由于对治疗无反应而进展为甲状腺功能减退性视神经病变，他们将被视为治疗失败，并将接受紧急手术眼眶减压术。

患者有权随时以任何理由自愿退出研究。 此外，研究者有权随时将患者退出研究。 退出研究的原因可能包括但不限于以下：

患者撤回同意

研究终止或站点关闭

患者不合规，定义为未能遵守研究者或申办者确定的方案要求

应尽一切努力获取有关退出研究的患者的信息。 退出研究的主要原因应记录在适当的 eCRF 中。 如果患者要求退出研究，该要求必须记录在源文件中并由研究者签字。 退出研究的患者将不会被替换。

5.2 研究武器

第 1 组：32 名活动性中重度 GO 患者接受静脉注射治疗。 托珠单抗

第 2 组：32 名活动性中重度 GO 患者接受静脉注射治疗。 甲泼尼龙。

5.3 研究药物和给药方案

Tocilizumab，IMP-test，将由罗氏包装和贴标供应和分销。

交付到现场后，现场人员应检查是否有损坏并核实正确的身份、数量、密封完整性和温度条件。 现场人员应在发现任何偏差或产品投诉时向研究监督员报告。

有关托珠单抗的配方和处理的信息，请参阅 SmPC 和研究者手册

甲基泼尼松龙是 IMP 比较剂，

有关 MP 的配方、包装和处理的信息，请参阅 SmPC。

手臂 1. Tocilizumab：i.v. 每 4 周（+/- 72 小时）输注 8 mg/kg TCZ，调整体重，持续 12 周。

手臂 2. 甲泼尼龙 (MP)：i.v. 每周（+/- 48 小时）输注 500 毫克 MP，持续 6 周，然后静脉注射。 每周输注 250 毫克 MP 一次（+/- 48 小时），持续 6 周

5.4 学习期限

研究期限：3年（入学2年，随访1年）

5.5 研究中止

主办方有权随时终止本研究。 终止研究的原因可能包括但不限于以下：

本研究或其他研究中不良事件的发生率或严重程度表明对患者有潜在的健康危害

入组患者不尽如人意

如果申办方决定中止研究，申办方将通知研究者。

5.6 网站停产

赞助商有权随时关闭网站。 关闭站点的原因可能包括但不限于以下内容：

招聘太慢

协议依从性差

数据记录不准确或不完整

不符合国际协调委员会 (ICH) 的良好临床实践指南

无研究活动（即所有患者均已完成研究且所有义务均已履行）

6. 统计考虑和样本量计算 如果每个治疗组包括 32 名患者，预期（改善）应答率在类固醇组中为 68%，在托珠单抗组中为 95%，则计划使用 64 名患者的样本量以提供至少 80% 的功效治疗的患者，双尾显着性为 0.05。

没有计划对患者进行分层计算是基于关于利妥昔单抗和类固醇治疗后以及托珠单抗和安慰剂治疗后显着减少的现有文献。

将招募 64 名活动性 GO 患者，并在前 32 名患者（第 1 组 16 名和第 2 组 16 名）达到 24 周终点后对结果进行中期分析。

所有接受至少一剂研究药物治疗并因任何原因退出研究的入组患者将在 ITT 人群中作为 24 周主要终点的无反应者进行分析。

统计分析：临床活动和严重程度评分的重复测量方差分析和斯皮尔曼或皮尔逊等级检验；用于评估治疗组之间差异的 Wilcoxon 秩和检验；反应率和复发率的卡方检验。

在前 16 名入组患者达到 24 周后，将对结果进行中期分析，以便最终计划可能使用 s.c. 的另一项研究。 TCZ 。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

64

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 意大利
    • MI
      • Milano、MI、意大利、20149
        • 招聘中
        • Istituto Auxologico Italiano
        • 接触：
    • PI
      • Pisa、PI、意大利、56126
        • 招聘中
        • Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
        • 接触：
    • RM
      • Roma、RM、意大利、00189
    • TO
      • Torino、TO、意大利、10128
        • 招聘中
        • Mauriziano Umberto I Hospital
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 75年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 书面知情同意书
  2. 男女不限，18-75岁
  3. 育龄妇女应在整个研究期间和研究药物治疗后至少 6 个月内使用有效的避孕措施（禁欲或使用失败率 <1% 的避孕方法），并且筛选时的血清妊娠试验必须为阴性
  4. 首次诊断时或持续时间不超过 9 个月的复发时 GO。
  5. 中重度活动性 GO 患者（筛选期结束时评估的临床活动评分为 4/10）未经治疗或之前接受过静脉注射治疗。 停用类固醇至少 3 个月。
  6. 甲状腺功能正常至少 6-8 周（血清游离激素浓度在正常范围的 20% 以内），使用抗甲状腺药物（tyonamides）控制甲状腺功能亢进症或使用 L-甲状腺素替代治疗甲状腺功能减退症。
  7. 患者也将被允许继续接受普萘洛尔治疗以控制心动过速。

排除标准：

  1. 患有危及视力的格雷夫斯眼眶病（严重角膜病、压迫性视神经病和炎症性视神经病）的患者。
  2. 随时使用任何生物疗法进行治疗。
  3. 在过去三个月内曾接受过口服或静脉注射皮质类固醇治疗，但口服类固醇累积剂量不超过 1 克除外。
  4. 第 0 天前 90 天内的血浆置换。
  5. 静脉注射免疫球蛋白治疗。
  6. 筛选前 30 天内硫唑嘌呤超过 100 mg/天。
  7. 在施用前 30 天内（第 0 天）或与 tocilizumab 同时（研究期间）施用活疫苗。
  8. 脾切除术。
  9. 有威胁到重要器官的出血风险的受试者。
  10. 主要器官移植或造血干细胞/骨髓移植史。
  11. 过去 5 年内有恶性肿瘤病史，经过充分治疗的皮肤癌（基底癌或鳞状细胞癌）或子宫颈原位癌除外。
  12. 所需的感染管理如下：目前正在对慢性感染进行任何抑制治疗，在第 0 天前 60 天内住院治疗感染，在第 0 天前 60 天内使用肠外抗生素，在第 0 天前 30 天内使用口服抗生素0。
  13. 怀孕。
  14. 具有生育潜力的患者在整个研究期间以及研究药物治疗后至少 6 个月内不愿使用有效的避孕方法
  15. 母乳喂养。
  16. 既往有肠溃疡或憩室炎或憩室病史。
  17. 已知不稳定的冠状动脉疾病。
  18. 明显的心律失常。
  19. 严重的充血性心力衰竭。
  20. 其他严重的慢性疾病（包括神经系统疾病、肺部疾病包括阻塞性肺病、肾病）。
  21. 主动感染。
  22. 复发性临床显着感染或复发性细菌感染史。
  23. 结节病史。
  24. 原发性或继发性免疫缺陷。
  25. IgE 介导或非 IgE 介导的超敏反应史。
  26. PPD 或 quantiferon 呈阳性，无 TB 感染治疗记录。
  27. 拒绝同意进行 HIV 检测。
  28. 既往眼眶放疗
  29. HBsAg 阳性检测。
  30. HBcAb 阳性测试，无论 HBsAb 状态如何，都将接受 HBV DNA，如果阳性，将被排除在外。
  31. 筛选时丙型肝炎抗体阳性测试。
  32. 筛选时或历史上人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性。
  33. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 大于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。
  34. 碱性磷酸酶和胆红素>1.5xULN （如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的。
  35. 3 / 4 级 IgG 缺乏症和 IgA 缺乏症 (IgA < 10mg/dL)。
  36. 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏史，包括以前对肠胃外给药造影剂、人或鼠类蛋白质或单克隆抗体的过敏反应。
  37. 严重抑郁。
  38. 严重自杀风险的证据，包括过去 6 个月内的任何自杀行为史和/或过去 2 个月内的任何自杀意念，或者根据研究者的判断，构成重大自杀风险的人。
  39. 当前药物或酒精滥用或依赖。
  40. 白细胞 < 3.0 x 109/L (3000/mm3)
  41. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 2.0 x 109/L (2000/ mm3)
  42. 绝对淋巴细胞计数 < 0.5 x 109/L (500/ mm3)
  43. 血小板计数 <100 x 109/L
  44. 女性患者血清肌酐 > 1.4 mg/dl (124 µmol/L)，男性患者 > 1.6 mg/dl (141 µmol/L)
  45. 血红蛋白 <85 克/升（8.5 克/分升；5.3 毫摩尔/升）
  46. 脱髓鞘疾病
  47. 甲氨蝶呤治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：单身的

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：托珠单抗
32 例活动性中重度 GO 患者接受静脉注射治疗。 托珠单抗； Tocilizumab 调整体重，8 mg/kg，每 4 周（+/- 72 小时）1 次静脉输注，持续 12 周
药品：Tocilizumab 20 Mg/mL 静脉注射液
静脉给药
其他名称：
  • 阿克泰姆拉
有源比较器：甲泼尼龙
32 例活动性中重度 GO 患者接受静脉注射治疗。 甲泼尼龙;甲泼尼龙，每周输注 500 毫克（+/- 48 小时），持续 6 周，然后每周输注 250 毫克（+/- 48 小时），持续 6 周
药品：甲泼尼龙注射液
静脉给药
其他名称：
  • 舒美多尔

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
疾病灭活
大体时间：在 12 和 24 周
12 周和 24 周时 CAS 降低 3 分或疾病灭活 (CAS<4) 的患者比例
在 12 和 24 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
疾病改善
大体时间：24周
根据 EUGOGO 综合眼科评分评估，患者比例在 24 周时有所改善
24周
提高生活质量
大体时间：在 12 和 24 周
根据 GO-QoL 问卷在 12 周和 24 周时生活质量的改善。 所有 Go-QoL 问题都被评为“严重受限”（1 分）、“有点受限”（2 分）或“完全不受限”（3 分）。 通过以下公式将问题从 0 转换为 100：总分=​​（原始分数 - 8）/16 x100。 最终得分越高，健康越好。
在 12 和 24 周
托珠单抗治疗中的不良事件发生率
大体时间：0到12周
与甲泼尼龙相比，托珠单抗治疗 GO 患者的安全性，根据以下终点进行评估：不良事件的发生率和严重程度，严重程度根据 NCI CTCAE v5.0 确定，
0到12周
免疫学改变
大体时间：在随访的第 12、24、36 和 48 周时
随访12、24、36、48周时血清TSH受体结合和刺激抗体、抗TPO抗体及IL-6和sIL-6受体血清浓度的变化。
在随访的第 12、24、36 和 48 周时
疾病复发
大体时间：在 24-48 周

在 12 周和 24 周时 CAS 比基线 CAS 降低 3 分或疾病灭活 (CAS<4) 的患者比例。

临床激活评分 (CAS) 是评估 GO 患者眼部损伤的参数。 最大 CAS 值为 10。
在 24-48 周
残留病
大体时间：在 48 周
通过运动测试和眼眶成像量化残余运动异常的迹象
在 48 周
康复治疗
大体时间：在 48 周
随访结束时康复外科干预的次数
在 48 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

合作者

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
Istituto Auxologico Italiano
Azienda Ospedaliera "Sant'Andrea"
Mauriziano Umberto I Hospital

调查人员

  • 首席研究员：Mario MS Salvi, MD、Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年12月18日

初级完成 (预期的)

2022年12月18日

研究完成 (预期的)

2023年12月18日

研究注册日期

首次提交

2021年5月3日

首先提交符合 QC 标准的

2021年5月3日

首次发布 (实际的)

2021年5月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年8月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年8月3日

最后验证

2022年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ML39921

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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